結(jié)腸腫瘤干細胞巢研究—從潘氏細胞談起

3.2 潘氏細胞在結(jié)腸癌中的作用

在結(jié)腸腫瘤惡性轉(zhuǎn)變的過程中，隨著腫瘤惡性程度的加大，必將伴隨著正常細胞成分的減少和異常細胞成分的增多，其中以潘氏細胞或其對應(yīng)的細胞為代表。盡管前述部分結(jié)腸腺瘤中存在相對較高的潘氏細胞，但其比例在結(jié)腸腺癌中則微乎其微。這一現(xiàn)象同樣在筆者所在課題組得到證實(待發(fā)表)，我們發(fā)現(xiàn)即使在同一患者，其潘氏細胞數(shù)量在腺瘤和腺癌中也存在明顯差別，在絕大多數(shù)結(jié)腸腺癌標(biāo)本中，很少能發(fā)現(xiàn)潘氏細胞。而值得注意的是，健康者結(jié)腸中，對應(yīng)潘氏細胞功能的是杯狀細胞，此類細胞同時表達c-Kit(在動物模型中，潘氏細胞和杯狀細胞均為c-Kit陽性細胞)。眾所周知，c-Kit細胞信號通路是一類通過自分泌或旁分泌起作用，維持干細胞功能的關(guān)鍵細胞信號通路。在人結(jié)腸癌研究中發(fā)現(xiàn)，部分分化的腫瘤細胞能保護ALDH-1陽性的腫瘤干細胞免于伊立替康打擊；在人結(jié)腸癌細胞株中，c-Kit的異常表達能使結(jié)腸癌細胞更多表現(xiàn)出抗凋亡和容易侵襲的特性；進一步研究顯示，分化的、能表達c-Kit的腫瘤細胞對于維持腫瘤干細胞至關(guān)重要。以上研究提示，部分c-Kit陽性的細胞可能伴隨人結(jié)腸腫瘤惡性轉(zhuǎn)變始終，然而在此過程中，c-Kit陽性細胞可能同樣經(jīng)歷了從正常細胞(如潘氏細胞、杯狀細胞)到惡性細胞的轉(zhuǎn)變，目前仍需進一步深入研究證實。

4 參與調(diào)控結(jié)腸腫瘤干細胞的細胞信號通路

Wnt、Notch和Heghog是調(diào)控正常干細胞的三大關(guān)鍵細胞信號通路，同時在腫瘤干細胞的研究中也具有十分關(guān)鍵的地位。在結(jié)腸腫瘤干細胞巢中，這些細胞信號通路介導(dǎo)了潘氏細胞和腫瘤干細胞之間的許多關(guān)鍵生命活動，是重要的治療靶向。例如正常情況下，潘氏細胞能為鄰近的干細胞提供Wnt3a信號，后者對于干細胞標(biāo)記—Lgr-5的表達為必須條件；在結(jié)腸腫瘤中，Wnt3a能通過激活Wnt通路促進結(jié)腸癌細胞形成血管擬態(tài)、促進其上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化從而發(fā)生轉(zhuǎn)移。而Wnt基因敲除容易導(dǎo)致APC基因缺失的小鼠腺瘤和人結(jié)腸癌中潘氏細胞基因的表達，間接提示此類細胞在結(jié)腸腫瘤發(fā)生發(fā)展中的潛在作用。此外，Notch通路同樣對結(jié)腸癌干細胞具有關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用，盡管在正常情況下潘氏細胞能提供Dll4配體激活Notch信號通路，在動物模型中c-Kit陽性細胞(包括潘氏細胞、杯狀細胞)同樣能通過提供Dll1、Dll4等配體激活Lgr-5陽性腸干細胞的Notch信號。然而，目前尚缺乏在人結(jié)腸癌中對此類細胞提供相應(yīng)的配體或受體激活結(jié)腸癌干細胞Notch信號通路的直接證據(jù)。

5 總結(jié)

結(jié)腸腫瘤是實體瘤的典型代表，是開展腫瘤干細胞巢研究的理想模型之一，遺憾的是盡管腫瘤干細胞巢的存在已經(jīng)得到證實，但多數(shù)研究僅停留在“觀察”層面，對其“來龍去脈”的研究尚不足，其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵作用尚未得到重視。我們認為，鑒于腫瘤干細胞巢中不同的細胞成分在維持、保護、促進腫瘤干細胞的作用，相信未來臨床針對腫瘤干細胞巢的治療定能進一步提高療效，而腫瘤研究“巢”時代的開啟，必將為最終攻克腫瘤帶來新的曙光。養(yǎng)細胞，就選Ausbian胎牛血清！

參考文獻(略)