結腸腫瘤干細胞巢研究—從潘氏細胞談起

圖 1 健康者腸上皮腺窩細胞組成成分

除腸干細胞外，潘氏細胞是存活時間較長的腸上皮細胞（更替時間約為1月），于1872年被Schwalbe發現。但直到1888年，澳大利亞生物學家Josef Paneth對其進行準確描述后才被正式命名。經過近一個世紀的研究，目前發現潘氏細胞主要在維持腸上皮完整性、腸道先天性免疫、腸道抗菌抗炎等方面起作用，這些作用的物質基礎在于潘氏細胞能夠分泌多種物質，如腸抗菌肽、防御素、溶菌霉素、磷脂酶和C型凝集素等。除此之外，潘氏細胞對腸干細胞的支持和保護也是其上述作用的關鍵一環，特別是對分布其間的Lgr-5陽性腸干細胞的維護作用。大量研究顯示，潘氏細胞和Lgr-5陽性腸干細胞構成了一個干細胞巢，前者可提供一些維護干性特征的關鍵受體或配體，如EGF、Dll4、Wnt3等，激活相應的細胞信號通路，維持后者的正常細胞功能。潘氏細胞結構和功能的異常已被證實和炎性腸病等腸道疾患密切相關。

2 結腸腫瘤干細胞、腫瘤干細胞巢及其組分研究

腫瘤干細胞，是指惡性腫瘤組織中具有極強自我復制能力和不對稱分化能力的細胞亞群。這些細胞亞群具有類似正常干細胞的自我更新和不對稱分化能力，對常規放化療等治療措施具有很強的抵抗力，是惡性腫瘤發生、發展和轉移的重要原因。

2.1 結腸癌干細胞表面標志

結腸癌是實體腫瘤的典型代表，對結腸癌干細胞的研究目前較為充分，是實體腫瘤中較為成功的案例。對結腸干細胞的研究首先在于將其與普通腫瘤細胞進行分離，目前分離腫瘤干細胞的方法多樣，最典型的方法是通過使用一些表面標志物。目前研究顯示，借助一部分在正常干細胞中表達的分子，如CD133、CD44、ALDH-1、Lgr-5、Bmi-1等在腫瘤組織中分離出來細胞亞群具備腫瘤干細胞特性，見表 1。然而，由于腫瘤細胞的高度異質性，目前尚無法準確定義在這些標志物中何種標志物所代表的細胞亞群是真正的結腸癌干細胞，為進一步解決這個問題，部分學者嘗試通過將上述標志物組合的方法進一步篩選；此外也有部分學者致力于發現新的標志物。值得注意的是，有研究發現某些控制正常腸道干細胞生命活動關鍵細胞信號通路的激活，如Wnt（以活化β-catenin為標志）和Notch（以N1CD為代表）在某些情況下可作為結腸癌干細胞的輔助標志。