研究揭示Tau蛋白細胞毒性可被乙酰化微管挽救

阿爾茲海默病（Alzhermer’s disease， AD），又稱老年性癡呆。其主要病理變化之一是病人大腦神經元中微管結合蛋白Tau的過度磷酸化而形成神經纖維纏結。除了AD，其它多個相關神經退行性疾病的病理發(fā)生過程中也有Tau蛋白的過度磷酸化和神經纖維纏結的形成，這類疾病統(tǒng)稱為Tau蛋白病（tauopathy）。在正常生理情況下，Tau蛋白起著穩(wěn)定微管的作用，但在Tau蛋白病的病人大腦中，Tau蛋白功能異常，導致微管結構破壞。中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所張永清研究組前期研究表明，在Tau蛋白病的轉基因果蠅模型中，異源表達的Tau被高度磷酸化，并造成微管密度的降低和網絡的破壞。組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase）家族成員HDAC6突變后，可有效地抑制Tau異源表達所致的微管破壞，且HDAC6特定點突變的功能分析和特異性抑制HDAC6微管去乙酰化酶活性的藥物處理實驗結果表明，HDAC6突變和活性破壞很可能是通過提高微管乙酰化水平以挽救Tau誘導的微管破壞。

然而，HDAC6具有多個底物。為了進一步驗證微管乙酰化狀態(tài)與Tau毒性的關系，張永清研究組和湖北大學金珊課題組合作，將果蠅內源a-tubulin蛋白的第40位lysine點突變?yōu)間lutamine，從而模擬微管的乙酰化狀態(tài)。結果表明，模擬乙酰化微管可以挽救Tau過表達導致的微管網絡和神經突觸的發(fā)育異常。此外，在過表達Tau蛋白的果蠅發(fā)育到一定階段（二齡幼蟲）后，再在食物中加入HDAC6的特異抑制劑tubastatin A或ACY-1215，微管破壞的表型也能得到部分挽救，表明在特定時期提高微管乙酰化水平可以修復已破壞的微管網絡。該研究揭示了Tau蛋白病發(fā)病過程中Tau蛋白破壞微管的機制，并為開發(fā)防治Tau蛋白相關疾病的藥物提供了新思路。

相關研究結果發(fā)表在Disease Models & Mechanisms上，研究工作得到了中科院和國家自然科學基金委的資助。