微生物所結核分枝桿菌入侵機制研究取得進展

結核分枝桿菌 Mce3C 利用宿主細胞表面受體入侵的作用模式圖

結核病（TB）是由結核分枝桿菌（M. tuberculosis, Mtb）引起的古老的慢性傳染病，至今仍是全球死亡人數最多的單一傳染病。目前全球每年新出現的肺結核患者約 800-1000 萬，每年因肺結核死亡的人數約 200-300 萬（WHO, 2017）。中國科學院微生物研究所劉翠華研究團隊致力于研究 Mtb 等重要病原菌與宿主相互作用的分子機制，發現了 Mtb 通過調控宿主細胞功能促進對宿主固有免疫逃逸及肺癌發生發展的新機制，并揭示了病原菌與宿主間相互博弈的動態過程及分子機制，為抗結核藥物研發提供了新思路和特異靶點。 　　

作為一種胞內致病菌，結核分枝桿菌可經空氣被吸入肺泡，隨后被肺泡細胞所吞噬。建立感染的**步是病原菌對宿主細胞的入侵，侵入機體的結核分枝桿菌能在肺泡巨噬細胞內存活并繁殖。巨噬細胞表面存在多種能被致病菌識別的受體，致病菌能識別并利用細胞表面特異性受體完成對宿主細胞的入侵。侵入宿主細胞對致病菌的生長、傳播和致病性尤為重要，阻斷入侵也是控制感染的有效機制。深入探究結核分枝桿菌入侵宿主細胞的機制能為抗結核病新藥的設計和研發提供新的分子靶標。

Mtb 基因組中共有四個 mce（mammalian cell entry）操縱子（mce1-4），其編碼的蛋白組成一大類 Mce 家族。由于 Mce 家族蛋白可特異性地結合小分子化合物，并且它們在人基因組中無同源基因，因而是一種理想的潛在藥靶。以往研究提示 mce3 操縱子可能在結核分枝桿菌的致病過程中起重要作用，但該操縱子編碼的單個蛋白分子的確切功能尚不清楚。劉翠華研究團隊揭示了結核分枝桿菌 Mce3C 蛋白主要定位在細菌細胞表面，能以一種真核樣 RGD 模序依賴的方式促進分枝桿菌對巨噬細胞的粘附和入侵；同時，該團隊利用酵母雙雜交系統篩選出 Mce3C 潛在的宿主相互作用蛋白—β2 整聯蛋白。進一步研究證實，結核分枝桿菌 Mce3C 蛋白能直接作用并通過存在于細胞表面的β2 整聯蛋白激活 SFKs-Syk-Vav-Rho-ROCK 信號軸，并引起細胞骨架的重排進而促進分枝桿菌對巨噬細胞的入侵（如圖）。這些研究有助于進一步闡明結核分枝桿菌侵入宿主細胞的分子機制，同時為抗結核藥物設計提供了新靶點。

相關研究成果近日發表在 Cellular Microbiology 上，研究工作得到了國家科技部、國家自然科學基金委、北京市自然科學基金委和中科院的資助。