《自然》重磅：**！科學(xué)家發(fā)現(xiàn)攜帶 BRAF 致癌突變的小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致阿爾茲海默氏病等退行性疾病

　　近日，紀(jì)念斯隆 - 凱特琳癌癥中心（MSKCC）的免疫學(xué)教授 Frederic Geissmann 團(tuán)隊(duì)在最新一期的《自然》雜志上，刊登了他們?cè)谏窠?jīng)退行性疾病研究領(lǐng)域取得的突破性成果。本文威正翔禹/締一生物為您分析《自然》重磅：**！科學(xué)家發(fā)現(xiàn)攜帶 BRAF 致癌突變的小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致阿爾茲海默氏病等退行性疾病?。

　　他們發(fā)現(xiàn)，攜帶常見致癌突變 BRAF（V600E）的小膠質(zhì)細(xì)胞（定殖在大腦內(nèi)的巨噬細(xì)胞），可以直接導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病！最讓人激動(dòng)的地方在于，采用 BRAF 抑制劑可以延緩小鼠神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展 [1]，目前已有多種 BRAF（V600E） 抑制劑獲批用于治療癌癥。

　　一直以來，科學(xué)家們對(duì)阿爾茲海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病都束手無策，其中最主要的原因是，我們不知道神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的根本機(jī)制！雖然研究人員在神經(jīng)退行性疾病患者大腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)了活躍的小膠質(zhì)細(xì)胞，但是這種活躍究竟是好是壞，還沒有人能說清。

　　有人認(rèn)為，被激活的小膠質(zhì)細(xì)胞可以幫助修復(fù)受損的神經(jīng)元，也有人認(rèn)為神經(jīng)元就是被激活的小膠質(zhì)細(xì)胞損壞的。Geissmann 教授團(tuán)隊(duì)的研究表明，攜帶致癌基因突變的小膠質(zhì)細(xì)胞不是對(duì)神經(jīng)元損傷作出反應(yīng)，而是直接引起神經(jīng)元損傷！這一結(jié)果挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)思維，開辟了診斷和治療神經(jīng)退行性疾病的新途徑！

　　Geissmann 教授研究巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞起源和發(fā)育十余年，他認(rèn)為巨噬細(xì)胞在癌癥的發(fā)生和轉(zhuǎn)移中起到了重要作用，因此有必要搞清楚背后的機(jī)制。他涉足神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域純屬偶然。

　　早在 2012 年之前，Geissmann 教授在研究人體巨噬細(xì)胞起源的時(shí)候發(fā)現(xiàn)，雖然造血干細(xì)胞（HSC）可以分化成所有類型的血細(xì)胞，但是巨噬細(xì)胞并不是全部由造血干細(xì)胞分化而來。一些巨噬細(xì)胞在造血干細(xì)胞出現(xiàn)之前就已經(jīng)存在于胚胎里了，它是由胚胎卵黃囊（yolk sac）中的一種我們從前并不知道的紅系 - 髓系前體細(xì)胞（erythro-myeloid progenitors，簡(jiǎn)稱 EMPs）發(fā)育而來。Geissmann 教授團(tuán)隊(duì)的這一顛覆認(rèn)知的重要發(fā)現(xiàn)，于 2012 年刊登在**期刊《科學(xué)》上[2]。

　　當(dāng)然，Geissmann 教授的這一發(fā)現(xiàn)看上去好像和我們這篇文章沾不上邊。不過機(jī)緣巧合，讓 Geissmann 教授有了大發(fā)現(xiàn)。

　　研究癌癥的科學(xué)家應(yīng)該都知道組織細(xì)胞增多?。╤istiocytosis），這種病病因還不是很明確，但這個(gè)病其中的一個(gè)表現(xiàn)是巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞異常增殖，像極了癌癥。因此，這個(gè)病一直由腫瘤專家治療。

　　近年來有研究發(fā)現(xiàn)，約 50% 的組織細(xì)胞增多病患者的巨噬細(xì)胞攜帶 BRAF（V600E）致癌突變[3]，而這部分患者在發(fā)病多年之后，會(huì)患神經(jīng)退行性疾病[4]。

　　這就讓人好奇了！要知道 BRAF（V600E）基因突變，可是經(jīng)常出現(xiàn)在諸如黑色素瘤、結(jié)腸癌、甲狀腺癌等各種癌癥中的呀！就在這一剎那之間，Geissmann 教授意識(shí)到神經(jīng)退行性疾病與癌癥之間可能有某種聯(lián)系。

　　「如果神經(jīng)退行性疾病是小膠質(zhì)細(xì)胞引起的、類似于組織細(xì)胞增多病的克隆性增殖性疾病，或者簡(jiǎn)單地說，它是小膠質(zhì)細(xì)胞癌變引起的疾病，那么患者的獲益將是巨大的，」Geissmann 教授接受說，「因?yàn)槲覀円呀?jīng)有檢測(cè)和治療的潛在手段?！筟5]

　　然而奇怪的是，在查閱資料之后，他們發(fā)現(xiàn)之前已經(jīng)有研究表明，造血干細(xì)胞中如果存在 BRAF（V600E）致癌突變，只會(huì)導(dǎo)致白血病等癌癥，并不會(huì)引起神經(jīng)退行性疾病[6，7]。

　　這個(gè)時(shí)候，Geissmann 教授在巨噬細(xì)胞起源領(lǐng)域的造詣就要起到很大的作用了。Geissmann 教授團(tuán)隊(duì)很快意識(shí)到，大腦里的巨噬細(xì)胞（小膠質(zhì)細(xì)胞）不是造血干細(xì)胞發(fā)育而來的，應(yīng)該是卵黃囊中的紅系 - 髓系前體細(xì)胞發(fā)育而來。同樣的，與組織細(xì)胞增多病密切相關(guān)的巨噬細(xì)胞可能也是來自于此。

　　為了驗(yàn)證這個(gè)假設(shè)，Geissmann 教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，與 MSKCC 治療組織細(xì)胞增多癥的專家 Omar Abdel-Wahab 合作，一起開展了相關(guān)的研究。

　　他們首先設(shè)計(jì)了一種基因工程小鼠，讓 BRAF（V600E） 突變基因只存在于小鼠胚胎卵黃囊中的紅系 - 髓系前體細(xì)胞中。當(dāng)小鼠出生并慢慢長(zhǎng)大后，研究人員持續(xù)觀察他們的行為、病理損傷的變化。同時(shí)，他們還改造了胚胎的造血干細(xì)胞（HSC）基因，不過 BRAF（V600E） 突變要么讓小鼠在胚胎期就死掉了，要么就在成年時(shí)產(chǎn)生了腫瘤。

　　他們發(fā)現(xiàn)，帶有突變基因的小鼠的神經(jīng)退行損傷進(jìn)展緩慢，直到 4 - 5 月齡時(shí)，這種小鼠才表現(xiàn)出輕微的運(yùn)動(dòng)障礙，比如單側(cè)后肢反射消失、步幅減小。之后隨著小鼠月齡增加，小鼠逐漸表現(xiàn)出神經(jīng)退行性疾病特征，9 個(gè)月時(shí)，60% 的基因突變小鼠完全癱瘓。

　　這再次證實(shí)了 Geissmann 教授 2012 年的研究成果，巨噬細(xì)胞不僅僅是來自于造血干細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞應(yīng)該是由紅系 - 髓系前體細(xì)胞發(fā)育而來。

　　對(duì)小鼠病理損傷檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，基因突變的小鼠，在 1 月齡時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞就表現(xiàn)出活化的現(xiàn)象，但此時(shí)卻沒有出現(xiàn)神經(jīng)元損傷；6 月齡時(shí)，大量的小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生增生、神經(jīng)元損失、淀粉樣前體蛋白沉淀等神經(jīng)變性特征，這些特征跟組織細(xì)胞增多癥患者中看到現(xiàn)象極為相似！

　　為了進(jìn)一步探究小鼠的這些神經(jīng)退行性癥狀是否依賴于 BRAF（V600E）突變，研究人員分別在小鼠 1 月齡和 3 月齡時(shí)，給小鼠喂食 BRAF 抑制劑，并觀察小鼠的行為、病理損傷變化。

　　他們發(fā)現(xiàn) 1 月齡時(shí)使用 BRAF 抑制劑治療，推遲了神經(jīng)退行性癥狀的發(fā)生，兩種情況都緩解了疾病的進(jìn)展。80% 的采用抑制劑治療的基因突變小鼠，到 9 月齡時(shí)仍然存活，并只表現(xiàn)出輕微的神經(jīng)退行性癥狀。對(duì)這些小鼠的病理損傷檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，BRAF 抑制劑減少了小鼠的病理損傷！

　　之后，研究人員又進(jìn)行了深入的分析，他們發(fā)現(xiàn)，原來基因突變的小膠質(zhì)細(xì)胞中，與細(xì)胞增殖分化有關(guān)的 ERK 蛋白被激活，這導(dǎo)致了小膠質(zhì)細(xì)胞的過度增殖、同時(shí)發(fā)生形態(tài)變化。進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠相比，基因突變小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞中，有 8000 多個(gè)基因表達(dá)發(fā)生了變化，其中 80% 左右的基因表達(dá)上調(diào)，包括癌基因 Ras 的激活、致炎因子的表達(dá)等。

　　也就是說 BRAF（V600E）基因突變通過激活 ERK，驅(qū)動(dòng)小膠質(zhì)細(xì)胞過度增殖，改變了小膠質(zhì)細(xì)胞的基因表達(dá)，產(chǎn)生各種炎癥因子，進(jìn)而導(dǎo)致了神經(jīng)元的損傷、局部基質(zhì)的重塑，最終表現(xiàn)為神經(jīng)退行性疾病癥狀！

　　為了驗(yàn)證他們?cè)谛∈笾械慕Y(jié)果，研究人員還搜集到了 5 名組織細(xì)胞增多癥患者的腦組織活檢樣本，進(jìn)行相關(guān)的檢測(cè)。令人高興的是，組織細(xì)胞增多癥患者的檢測(cè)結(jié)果與小鼠試驗(yàn)的結(jié)果一致！

　　論文的**作者 Elvira Mass 博士表示，巨噬細(xì)胞就像人體組織的清潔工，它能夠從血液中進(jìn)入各個(gè)組織，在那里收集機(jī)體產(chǎn)生的各種垃圾，比如細(xì)胞碎片、入侵的病原體等。通常情況下，巨噬細(xì)胞辛勤地打掃機(jī)體產(chǎn)生的垃圾，給機(jī)體營(yíng)造良好的環(huán)境。但是，有時(shí)這類細(xì)胞會(huì)因過度激活而用力過猛，把一些不該清除的東西也給清除掉了，那就會(huì)造成大麻煩。

　　這項(xiàng)研究，不但提供了神經(jīng)退行性疾病的新病因，更讓人激動(dòng)的是，給治療這類疾病提供了一種可能的藥物——BRAF 抑制劑！

　　目前，BRAF 抑制劑已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療 BRAF 基因突變的癌癥。由于小膠質(zhì)細(xì)胞在小鼠和組織細(xì)胞增多癥患者的神經(jīng)退行性特征是相似的，所以，研究人員希望，BRAF 抑制劑也能用于治療人類的疾病。

　　不過，Geissmann 教授表示，由于血腦屏障的存在，這些藥物還不能很好地進(jìn)入大腦。所以需要對(duì)這些藥物進(jìn)行改進(jìn)，以提高其潛在的療效。

　　如果 Geissmann 教授的發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步在人體內(nèi)證實(shí)，也許在不久的將來，阿爾茲海默氏病和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病患者，可能也會(huì)走進(jìn)腫瘤醫(yī)生的門診，接受抗癌藥物的治療。正如 Geissmann 教授所言，作為神經(jīng)退行性疾病治療我們可能束手無策，但是作為癌癥治療至少還有有效的檢測(cè)和治療手段。

    綜上所述，您是不是已經(jīng)對(duì)《自然》重磅：**！科學(xué)家發(fā)現(xiàn)攜帶 BRAF 致癌突變的小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致阿爾茲海默氏病等退行性疾病，有所了解。如果還有其他疑問，請(qǐng)咨詢威正翔禹/締一生物資深專家免費(fèi)熱線：400-166-8600。

　　參考資料：

　　[1]http：//www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature23672.html

　　[2] Schulz C， Perdiguero E G， Chorro L， et al. A lineage of myeloid cells independent of Myb and hematopoietic stem cells[J]. Science， 2012， 336（6077）： 86-90.

　　[3] Diamond E L， Durham B H， Haroche J， et al. Diverse and targetable kinase alterations drive histiocytic neoplasms[J]. Cancer discovery， 2016， 6（2）： 154-165.

　　[4] Lachenal， F. et al. Neurological manifestations and neuroradiological presentation of Erdheim–Chester disease： report of 6 cases and systematic review of the literature. J. Neurol. 253， 1267–1277 （2006）。

　　[5] https：//www.mskcc.org/blog/neurodegenerative-disease-kind-cancer

　　[6] Berres， M. L. et al. BRAF-V600E expression in precursor versus di erentiated dendritic cells de nes clinically distinct LCH risk groups. J. Exp. Med. 211， 669–683 （2014）。

　　[7] Chung， S. S. et al. Hematopoietic stem cell origin of BRAFV600E mutations in hairy cell leukemia. Sci. Transl. Med. 6， 238ra71 （2014）。