干細胞移植：魚與熊掌難兼得

　　科學家嘗試多種方法對抗移植后遺癥，本文威正翔禹/締一生物為您分析干細胞移植：魚與熊掌難兼得。

　　赤腳坐在和搭檔合租的磚房客廳里，Lukas Wartman攤開一雙襪子。這座建于1897年的房子，后來經過了重新翻修。“好吧，讓我們看看我能否穿上這雙襪子。”Wartman說。他將一只襪子放到被稱為穿襪輔助器的彎曲塑料片上。這是一種經常被七八十歲的老人使用的設備，上面系著兩根繩子。Wartman慢慢地搖擺著襪子，將它們穿到腳上。隨后，他抬起一條腿，然后將其移動到一只跑步鞋上。“我能觸摸腳踝，但夠不到腳趾。”Wartman邊說，邊在半米長的鞋拔子的幫助下把腳擠進鞋子里。

　　Wartman患有慢性移植物抗宿主病（GVHD）。這是血液干細胞移植產生的令人虛弱的后果。當來自供體的免疫系統細胞增殖并攻擊宿主組織時，GVHD便會出現。這種免疫攻擊讓Wartman的肌肉發炎并且變得無力，以至于今年1月的一次摔跤撞破了他的頭骨。為髖關節供應血液的血管的壞死導致一側塌陷，從而使一條腿短了幾厘米。Wartman只能慢慢地跛著走路。他的眼睛很干，以至于每20分鐘就要滴眼藥水，咽喉也非常疼痛。迄今為止，GVHD饒過了Wartman的器官，但隨時可能損害他的肝臟、肺、胃腸道和生殖器。Wartman服用的類固醇被用來鎮定移植的免疫系統，但也讓他的面部出現浮腫，并且面臨著感染和患上骨質疏松癥的高風險。

　　Wartman的狀況很嚴重，但并不罕見。在全球每年接受來自供體的免疫系統移植（無論是骨髓還是外周血干細胞移植）的3萬余人中，高達一半的人受到GVHD的影響。移植數量和GVHD病例均在增長，但治療方法并未跟上。在美國國家癌癥研究所領導移植物抗宿主和自身免疫部門的Steven Pavletic表示，標準療法——諸如強的松等皮質類固醇會對免疫系統進行“地毯式轟炸”，從而產生一系列副作用并且削弱對可能的致命感染產生的免疫反應。

　　細胞移植愈發成功

　　用于治療白血病的細胞移植開始于上世紀五六十年代的骨髓移植。不過，這些早期的嘗試通常以失敗告終，因為除非供體是同卵雙胞胎，否則宿主的免疫系統會在外來干細胞站穩腳跟前發起攻擊。上世紀60年代，免疫學的發展使高度匹配的兄弟姐妹也能成為供體。加上對GVHD和其他并發癥的管理不斷改進，細胞移植的成功率到上世紀70年代中期急劇攀升。

　　近年來，內科醫生學會了如何從供體血液中獲取形成血液的干細胞并將其移植進患者體內，從而避開了在手術室中用針刺進骨盆以提取骨髓的必要。新的免疫抑制劑還使得從和宿主沒那么匹配的供體移植骨髓或者外周血干細胞成為可能。同時，清除宿主細胞的預處理方案的改變，將移植手術擴大到年齡超過55歲的白血病患者中。這些人此前被排除在外，因為他們無法應對毒副作用。

　　于是，細胞移植變得越來越常見，也愈發成功。據全球血液和骨髓移植網絡統計，2006～2012年，利用細胞移植治療高致命性血癌的成功率增長了57%。接受移植的中等程度病情的癌癥患者中，一半的人存活時間超過3年。如今，約70%的移植是利用外周血完成的，盡管這種方式面臨著觸發GVHD的較高風險。總之，這些趨勢增加了GVHD這種由醫學創造的疾病的發病率，同時15%～20%的GVHD患者因此死亡。

　　對慢性GVHD知之甚少

　　GVHD可能發生在兩個階段。在接受移植的100天內，多達一半的患者會出現腫痛發炎的皮疹、惡心、嘔吐、腹瀉和肝臟異常。這一急性期從可能損傷組織的預處理方案開始，并且產生大量被稱為細胞因子的免疫信使。隨著細菌滲入血流，腸道創傷引發額外的問題。作為響應，免疫系統的“斗牛犬”——接受移植者的T細胞會陷入混亂。細胞因子加速T細胞克隆并且破壞限制克隆過程的調控T細胞。抗原提呈細胞通過將部分宿主抗原和來自腸道的細菌呈現給T細胞加劇了這種混亂。

　　在約1/3的病例中，免疫抑制治療可消退處于45天內急性期的GVHD。身體的正常檢查和平衡會清除造成損傷的T細胞，并且留下能“容忍”新宿主的細胞群體。Wartman在接受了哥哥的骨髓后，便出現了這種情況。然而，正如第二次移植所發生的那樣，急性GVHD癥狀會變成慢性形式。

　　慢性GVHD的生物學機制仍不清晰。除了T細胞異常，慢性GVHD還涉及生成抗體的B細胞和被稱為巨噬細胞的清除細胞。不斷累積的證據表明，和T細胞一樣，來自供體的B細胞被過度生產，從而導致會攻擊身體自身組織的高水平抗體產生。個別情況下，一種名為Th17細胞且高水平表達的T細胞類型分泌大量白細胞介素17（IL-17），從而增加了巨噬細胞數量。這種抗體還通過附著于巨噬細胞上面的受體使情況更加糟糕，因為作為響應，后者會“吐出”轉化生長因子-β，即能激活產生膠原的纖維母細胞的免疫信使，從而導致組織纖維化。

　　尋求平衡

　　除了類固醇，目前治療GVHD的主流是減少IL-2產生的藥物。IL-2是一種幫助T細胞群體擴散和多樣化的細胞因子。Wartman利用高劑量強的松和抑制IL-2的藥物——他克莫司使GVHD保持穩定，但這種抑制不足以消除他的癥狀。由于移植物抗白血病效應依靠T細胞，因此腫瘤學家很猶豫是否要完全抑制它們。“如果你阻止得過多，便要付出代價。”約翰斯·霍普金斯大學醫學院腫瘤學家、血液學家Leo Luznik介紹說，“不幸的是，我們并未擁有可調高或調低的‘恒溫器’，從而使T細胞抑制恰到好處。”

　　Luznik和同事通過在移植后不久給予高劑量環磷酰胺尋求恰當的平衡。環磷酰胺是一種化療藥物，具有免疫抑制作用。這種在過度活躍的供體T細胞最初到達宿主體內時便將其“關停”的方法，不僅能使患者容忍來自越來越不匹配的宿主的移植物，還將嚴重的急性和慢性GVHD的發生率減少至15%以下。盡管一些研究人員對增加的復發風險表示擔心，但該療法已經逐漸說服了持懷疑態度的人。

　　另一種“馴服”供體移植物的方法依賴于在馬或兔子體內產生，被稱為抗胸腺細胞球蛋白的抗T細胞抗體。這種抗體在移植前不久被輸入患者體內，理論上能減少宿主殘留的T細胞，從而在清除來自供體的T細胞以緩解GVHD的同時，使移植排斥的風險最小化。不過，這種方法是有爭議的。“有能帶來好處的研究，必然也會有無法產生好處的研究。”在紐約西奈山醫院伊坎醫學院研究GVHD的小兒科腫瘤學家James Ferrara表示。

　　Ferrara認為，很快，辨別誰最有可能患上GVHD的更好方法將顯著改善接受細胞移植的患者的選擇。在尋找這種疾病的早期警告信號的過程中，他和同事研究了近700例移植受體，并且將GVHD患者血液中的蛋白水平同正常人的指標進行了比對。今年，Ferrara帶領的團隊證實，ST2和REG3α蛋白水平增高的患者更有可能患上嚴重的GVHD并因此死亡。他介紹說，此類生物標記可使不太可能患上GVHD的病人避免使用帶有風險的類固醇——強的松，并且能提示對面臨高風險的人實施積極治療的必要。更重要的是，這些生物標記能幫助研究人員選擇**的參與者開展臨床試驗。

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