哈佛科學(xué)家**證明淋巴結(jié)不是癌細(xì)胞遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移的主要路徑

　　1864 年，一名德國醫(yī)生 Rudolf Virchow 在研究癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移時(shí)驚喜的發(fā)現(xiàn)，原來癌細(xì)胞從原位腫瘤轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)處組織與淋巴結(jié)有關(guān)（1），同時(shí)一系列相關(guān)的臨床現(xiàn)象也驗(yàn)證了這一發(fā)現(xiàn)，例如，人們發(fā)現(xiàn)一些淋巴結(jié)相關(guān)疾病會顯著促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移（2）。隨后，人們便形成了癌細(xì)胞的遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移需要通過淋巴結(jié)這一觀點(diǎn)，并且這一觀點(diǎn)一直流行了 150 多年。本文威正翔禹/締一生物為您分析哈佛科學(xué)家**證明淋巴結(jié)不是癌細(xì)胞遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移的主要路徑。

　　直到近日，來自馬塞諸塞州總醫(yī)院腫瘤生物研究所的 Kamila Naxerova 博士領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》上發(fā)表了一項(xiàng)超級重磅的研究，才顛覆了人們 150 多年來的認(rèn)識。Naxerova 博士發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸癌患者體內(nèi)，只有 35% 的患者癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移可能是通過淋巴結(jié)完成的，而剩下 65% 的患者，癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移并不依賴淋巴結(jié)，而是直接由原位腫瘤轉(zhuǎn)移至其他組織（3）。

　　說到癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，大家也許并不陌生。癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移一直是區(qū)分腫瘤是良性還是惡性的關(guān)鍵指標(biāo)，同時(shí)也是預(yù)測患者生存期的重要因素（4）。此外，還有資料顯示，90% 癌癥患者的死亡都是由于癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移所導(dǎo)致的（5）。

　　例如，被稱為“癌中之王”的胰腺癌，之所以 5 年存活率只有 8%，就是因?yàn)槌^半數(shù)的胰腺癌患者，在確診時(shí)癌細(xì)胞已經(jīng)轉(zhuǎn)移至其他組織，并且此類患者 5 年的存活率只有 2.7%，而在確診時(shí)沒有發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者只占 10%，但是，其 5 年存活率顯著提高，超過了 30%（6）。也就是說，一旦癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到其他組織，胰腺癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)就增加了超過 10 倍。由此可見，轉(zhuǎn)移才是癌癥真正的殺手锏。

　　然而，經(jīng)典的癌癥轉(zhuǎn)移理論所導(dǎo)致的一個(gè)必然的推論就是，既然癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移要通過淋巴結(jié)，那么一旦在淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)了癌細(xì)胞，通過手術(shù)切除腫瘤組織周圍的淋巴結(jié)不僅可以限制癌細(xì)胞的繼續(xù)轉(zhuǎn)移，也能減少癌癥的復(fù)發(fā)幾率。

　　于是，早在 100 多年前醫(yī)生們就開始對有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的癌癥患者進(jìn)行淋巴結(jié)清掃術(shù)（7）。然而，近年來，臨床上一系列的回顧性和前瞻性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)清掃術(shù)并不總是提高患者的生存率（8）。例如，上個(gè)月《柳葉刀》上發(fā)表的一項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)就發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)清掃術(shù)不但沒有改善黑色素瘤患者的生存，反而會產(chǎn)生一系列副作用（9）。

　　Naxerova 博士也想確定癌細(xì)胞的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移是否需要通過淋巴結(jié)。為此，早在 2014 年，她便開發(fā)了一種簡單高效的方法，通過分析原位腫瘤以及轉(zhuǎn)移后腫瘤細(xì)胞基因組中非編碼區(qū)上的一小段多鳥嘌呤 （poly-G） 重復(fù)序列（這段序列在癌細(xì)胞進(jìn)行增殖時(shí)極易突變，同時(shí)這段序列突變也不會影響癌細(xì)胞的正常發(fā)育和腫瘤的進(jìn)展），建立癌細(xì)胞的進(jìn)化樹，來判斷淋巴結(jié)和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移腫瘤組織中癌細(xì)胞的來源（10）。

　　Naxerova 博士的想法很簡單，按照經(jīng)典的癌癥轉(zhuǎn)移觀點(diǎn)，癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移如果會經(jīng)過淋巴結(jié)，在淋巴結(jié)產(chǎn)生轉(zhuǎn)移灶，然后再轉(zhuǎn)移至其他組織（5）。那么，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶與遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移腫瘤中的癌細(xì)胞的來源應(yīng)該是相同的，都應(yīng)該源自原位腫瘤中特定類型的亞細(xì)胞群。也就是說，它們之間的基因差異應(yīng)該較小。

　　于是，Naxerova 博士查看了 1373 名患者的醫(yī)療記錄，并從其中挑選了 19 名結(jié)腸癌患者，然后從其原位腫瘤，淋巴結(jié)腫瘤，遠(yuǎn)端腫瘤以及正常組織中提取了 293 個(gè)腫瘤樣本，并利用 2014 年開發(fā)的方法從這 293 個(gè)樣本中分離出了 19541 個(gè)不同的基因型數(shù)據(jù)，同時(shí)結(jié)合數(shù)學(xué)方法（JSD 算法）與計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)將這些數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為每個(gè)患者癌細(xì)胞的進(jìn)化樹（表明各個(gè)腫瘤組織癌細(xì)胞之間的相關(guān)性，癌細(xì)胞之間基因差異越小，相關(guān)性越高，進(jìn)化樹上二者距離越近）。

　　結(jié)果，研究人員發(fā)現(xiàn)，在所有淋巴結(jié)樣本中，73% 的淋巴結(jié)癌細(xì)胞直接源自原位腫瘤而與遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞相關(guān)性較低，同樣，所有遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移樣本中，69% 的遠(yuǎn)端癌細(xì)胞同樣也直接源自原位腫瘤，與淋巴結(jié)癌細(xì)胞的相關(guān)性也較低。這意味著，只有小部分癌細(xì)胞遠(yuǎn)端和淋巴轉(zhuǎn)移是來自于腫瘤組織中相同的細(xì)胞亞群。 大部分患者癌細(xì)胞淋巴和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移是獨(dú)立的，即二者源自原生腫瘤中不同的細(xì)胞亞群。即經(jīng)典的癌癥轉(zhuǎn)移觀點(diǎn)并不成立。隨后，研究人員還分析每個(gè)患者癌細(xì)胞的進(jìn)化樹，發(fā)現(xiàn)，35% 患者遠(yuǎn)端和淋巴結(jié)癌細(xì)胞的來源是相同的，即這部分患者的腫瘤遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移可能是通過淋巴結(jié)完成的（也有可能是癌細(xì)胞從原位腫瘤先發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，再由遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)），而另外的 65% 的患者，淋巴轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞的來源是不同的，也就是說他們是直接從原位腫瘤中不同的亞細(xì)胞群轉(zhuǎn)移出去的。

　　所有的這些結(jié)果表明，大部分癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移并不是通過淋巴結(jié)完成的。正如 Naxerova 博士所說，“我們懷疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移僅表明原發(fā)性腫瘤存在很強(qiáng)的侵襲性，而并不會直接導(dǎo)致遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移瘤的形成（11）。”

　　這一發(fā)現(xiàn)無疑是顛覆性的。因?yàn)榇舜窝芯康慕Y(jié)果為人類提供了**個(gè)證據(jù)，表明盛行 150 年的腫瘤轉(zhuǎn)移模型并不適用于結(jié)腸癌，也意味著具有 100 多年歷史的淋巴結(jié)清掃術(shù)的價(jià)值也需要重新評估。這不僅為臨床治療帶來了指導(dǎo)性意見，也有利于癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移機(jī)制的深入研究。如果有一天癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能被抑制了，那么癌癥真就變成紙老虎了。

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　　參考資料：

　　1.Virchow R. Die krankhaften Geschwülste; dreissig Vorlesungen: gehalten w?hrend des Wintersemesters 1862-1863 an der Universit?t zu Berlin[M]. Hirschwald, 1864.

　　2.Halsted W S. Results of radical operation for the cure of carcinoma of breast[J]. Ann surg, 1907, 46: 1-19.

　　3.Naxerova K, Reiter J G, Brachtel E, et al. Origins of lymphatic and distant metastases in human colorectal cancer[J]. Science, 2017, 357（6346）： 55-60.

　　4.Nathanson S D. Insights into the mechanisms of lymph node metastasis[J]. Cancer, 2003, 98（2）： 413-423.

　　5.Chaffer C L, Weinberg R A. A perspective on cancer cell metastasis[J]. Science, 2011, 331（6024）： 1559-1564.

　　6.https://seer.cancer.gov/statfacts/html/pancreas.html

　　7.Moynihan B G A. The surgical treatment of cancer of the sigmoid flexure and rectum[J]. Surg Gynaecol Obstet, 1908, 6: 463.

　　8.Gervasoni Jr J E, Sbayi S, Cady B. Role of lymphadenectomy in surgical treatment of solid tumors: an update on the clinical data[J]. Annals of surgical oncology, 2007, 14（9）： 2443-2462.

　　9.Faries M B, Thompson J F, Cochran A J, et al. Completion Dissection or Observation for Sentinel-Node Metastasis in Melanoma[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 376（23）： 2211-2222.

　　10.Naxerova K, Brachtel E, Salk J J, et al. Hypermutable DNA chronicles the evolution of human colon cancer[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2014, 111（18）： E1889-E1898.

　　11.http://www.ajmc.com/newsroom/new-isciencei-paper-questions-sequential-role-of-lymph-nodes-in-crc-metastases