細胞核中RNA命運決定的基本規(guī)律-威正翔禹

10月25日，國際學術期刊Molecular Cell在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學**創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）程紅研究組與武漢大學周宇教授的最新合作研究成果：“Dual modes of ZFC3H1 confers selectivity in nuclear RNA sorting”。該工作提出并證明了“降解-預設”的RNA 分選新模型，改變了現(xiàn)有的“出核-預設”RNA分選觀點。

遺傳信息的傳遞和表達是一切生命活動的物質(zhì)基礎。在真核生物中，RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生多種類型的RNA，盡管這些RNA在基本結構上高度相似，但它們的命運卻截然不同，有些RNA被順利轉(zhuǎn)運出核，而另一些則在細胞核中被迅速識別并降解。RNA能夠被正確分選到出核或降解通路，是確保遺傳信息精確表達的關鍵環(huán)節(jié)。研究表明，出核與降解機器通過競爭結合新生RNA來完成RNA分選。目前，領域內(nèi)普遍認為出核通路在RNA分選中占主導地位，只有那些未能與出核機器結合的RNA，才會被降解機器結合并清除。然而，這種以出核為主導的RNA分選機制可能無法有效保證異常RNA的快速清除，從而對細胞功能產(chǎn)生潛在影響。

外切體是細胞中最主要的RNA降解機器之一，幾乎參與了每個RNA分子的命運調(diào)控。外切體功能的發(fā)揮依賴于接頭因子，幫助其選擇性降解不同類型的底物RNA。PAXT復合體（PolyA eXosome Targeting connection）是外切體的一個重要接頭因子，由MTR4和鋅指蛋白ZFC3H1組成核心二聚體，并動態(tài)結合polyA結合蛋白PABPN1、鋅指蛋白ZC3H3和RNA結合蛋白RBM26/27等。早期研究提出，PAXT主要結合在具有3′ polyA尾的成熟RNA上，通過MTR4招募外切體來降解這些底物。由于PAXT底物RNA與功能mRNA結構完全相同，其介導的RNA分選過程尤為具有挑戰(zhàn)性。

在該研究中，意外發(fā)現(xiàn)ZFC3H1在轉(zhuǎn)錄早期便結合在pre-RNA（RNA前體）的5′端外顯子和內(nèi)含子上。有趣的是，ZFC3H1在此階段處于自我封閉的模式，阻斷了MTR4與外切體的結合，因此并不啟動RNA降解。這種“占位”機制可以有效地防止出核因子過早結合而引起的RNA出核紊亂。通過多組學分析，該研究全面解析了PAXT降解底物RNA的特征，包括較少的外顯子，較短的長度和較長的polyA尾等。這些特征如何促使ZFC3H1從“占位”模式轉(zhuǎn)換為“降解”模式呢？當RNA包含多個內(nèi)含子時，剪接過程中出核因子會被招募，并向5′端傳遞，取代ZFC3H1；而對于少外顯子的短RNA，其較長的polyA尾可有助于招募更多PAXT組分（如ZC3H3和RBM26/27），解除ZFC3H1的封閉狀態(tài)，暴露MTR4，從而啟動降解。

綜上所述，該研究揭示了新生RNA的命運最初被預設為降解，但伴隨轉(zhuǎn)錄和加工過程的推進，其命運可被重塑，RNA的特征決定了其最終被分選為出核或降解通路。基于這一發(fā)現(xiàn)，研究人員提出了以降解為中心的RNA分選機制，既確保了異常RNA的快速降解，又保證了功能性RNA的高效出核。這一工作揭示了細胞核RNA分選的基本規(guī)律，深化了對遺傳信息精準傳遞的理解。