以前所未有的細(xì)節(jié)呈現(xiàn)GRB2和SOS1的新作用原理

來自東京城市大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞中蛋白質(zhì)GRB2和SOS1如何將信號(hào)從膜受體傳遞到細(xì)胞核的新見解。他們使用核磁共振（NMR）來研究GRB2和SOS1的特定區(qū)域如何以及哪些區(qū)域相互結(jié)合，特別是它們?nèi)绾斡|發(fā)液-液相分離（LLPS）。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的問題是癌癥的一個(gè)主要原因：了解它的工作原理可能會(huì)帶來徹底的新治療方法。

生物細(xì)胞通過一個(gè)復(fù)雜的信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)工作，細(xì)胞特定部分的反應(yīng)通過蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)變化依次引導(dǎo)到其他部分，這是一個(gè)巨大的生物分子繼電器，“接力棒”通過一系列蛋白質(zhì)相互結(jié)合和修飾而傳遞。這種“信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)”過程是細(xì)胞健康功能的關(guān)鍵；編碼這些信號(hào)傳遞蛋白的基因突變導(dǎo)致了許多腫瘤和癌癥。在尋找新的治療和預(yù)防方法的過程中，科學(xué)家們一直致力于了解這種傳遞是如何工作的，以及整個(gè)過程是如何被調(diào)節(jié)的。

由東京城市大學(xué)副教授Teppei Ikeya領(lǐng)導(dǎo)的研究小組一直在研究GRB2和SOS1所起的作用，這兩種蛋白質(zhì)在將信息從某些膜受體傳遞給RAS蛋白方面發(fā)揮著重要作用，RAS蛋白本身是將信號(hào)傳遞到DNA所在的細(xì)胞核的關(guān)鍵角色。這最終導(dǎo)致細(xì)胞能夠使用原始信號(hào)來調(diào)節(jié)更多蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。然而，這一途徑的確切工作原理尚不完全清楚。造成這種情況的一個(gè)重要原因是GRB2和SOS1的柔軟性或“軟性”，使它們難以用x射線晶體學(xué)和低溫透射電子顯微鏡等工具進(jìn)行研究。

現(xiàn)在，該團(tuán)隊(duì)已經(jīng)使用核磁共振（NMR）技術(shù)和尖端的統(tǒng)計(jì)工具來揭示GRB2和SOS1如何參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的新細(xì)節(jié)。GRB2已知有三個(gè)結(jié)構(gòu)域（NSH3, SH2, CSH3），其中兩個(gè)SH3結(jié)構(gòu)域（NSH3, CSH3）與SOS1蛋白結(jié)合。雖然長期以來人們認(rèn)為它們與SOS1的結(jié)合強(qiáng)度相同，但研究小組發(fā)現(xiàn)NSH3對(duì)SOS1的親和力是CSH3的10到20倍。不僅如此，他們還發(fā)現(xiàn)了它們?cè)趧?dòng)力方面的關(guān)鍵差異；CSH3具有獨(dú)立于其他結(jié)構(gòu)域的自由遷移性。

這幅圖比之前想象的RAS信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)要詳細(xì)得多。最近的研究也表明GRB2和SOS1參與了液-液相分離（LLPS），它們?cè)诩?xì)胞中形成密集的液滴，并調(diào)節(jié)信號(hào)傳遞給RAS的強(qiáng)度。在該團(tuán)隊(duì)的新機(jī)制中，粘附在SH3結(jié)構(gòu)域上的SOS1部分由于其強(qiáng)親和力將能夠結(jié)合多個(gè)NSH3結(jié)構(gòu)域，而靈活的CSH3結(jié)構(gòu)域可以吸引其他自由的SOS1分子。這導(dǎo)致GRB1蛋白像橋梁一樣起作用，導(dǎo)致富含GRB2和SOS1的大而靈活的結(jié)構(gòu)域。這是**提出GRB2和SOS1的LLPS機(jī)制。

這種前所未有的細(xì)節(jié)水平為細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)如何工作提供了新的見解，并可能幫助我們理解當(dāng)它不能正常工作時(shí)病理是如何扎根的。研究小組希望他們的發(fā)現(xiàn)不僅能激發(fā)新的研究，還能找到新的癌癥治療方法。

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