新研究揭示DNA損傷后的組蛋白降解促進DNA修復

DNA損傷可能發生在基因組的任何地方，但大多數DNA被包裹在核小體上，這就使得修復復合體無法進入。如今，在一項新的研究中，來自瑞士弗雷德里希米歇爾生物醫學研究所和巴塞爾大學等研究機構的研究人員發現DNA會誘導組蛋白耗竭，這增加了DNA纖維的可訪問性和靈活性，并提高了同源重組修復過程中的同源搜索速度。相關研究結果于2020年9月23日在線發表在Molecular Cell期刊上，論文標題為“DNA Damage-Induced Nucleosome Depletion Enhances Homology Search Independently of Local Break Movement”。論文通訊作者為Susan M.Gasser博士。

幾年來，Gasser及其研究團隊一直在研究染色質結構如何在應對DNA損傷的過程中發生變化，以便了解這些變化是否以及如何提高修復速度。在早期的一項研究中，Gasser實驗室的前博士生Michael Hauer發現，染色質對急性DNA損傷既有局部的反應，也有全基因組范圍內的反應，大約30%的組蛋白在全基因組范圍內被修飾、去除和降解，而且這種現象不僅僅是發生在損傷部位。這促使染色質在細胞核中的移動性更強。

論文**作者、Gasser實驗室博士生Ana?s Cheblal在這些發現的基礎上，探究了這種染色質動態和分解的增加是否會通過同源重組影響DNA修復機制。

在這項新的研究中，Cheblal及其同事們強調，組蛋白降解和隨后的染色質解壓縮（chromatin decompaction）確實會提高DNA修復效率和動力學。Cheblal總結了這項研究的主要發現：“我們發現，DNA雙鏈斷裂可以通過組蛋白的受控降解引發異位的染色質解壓縮[指的是在遠處未受損的位點，而非局部]，這對基于同源重組的DNA修復至關重要。我們還發現，局部斷裂動態對DNA修復不那么重要，可以通過增加異位染色質移動來加以彌補，而異位染色質移動與染色質解壓縮相關。此外，我們排除了之前的一個假設：染色體從核外周脫離是DNA損傷反應的一部分。”

當被問及這項研究的更廣泛影響時，Cheblal說，“我們的研究將對CRISPR介導的基因療法至關重要，目前這種療法的效率太低，無法用于臨床。我們的研究結果表明將這項技術與經過適當上調的因子結合起來誘導組蛋白降解，可能會提高CRISPR-Cas9的編輯效率。”

通過同源重組修復DNA是CRISPR-Cas9靶向基因組編輯的基本原理。CRISPR-Cas9編輯技術主要作為研究工具，但也用于基因治療。初步研究表明，在哺乳動物細胞中，隨著組蛋白的耗竭，CRISPR-Cas9的編輯效率可以提高。