溶瘤病毒和CAR-T細(xì)胞療法聯(lián)手可有效根除實(shí)體瘤

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)希望之城的研究人員將兩種強(qiáng)效的免疫療法---溶瘤病毒（oncolytic virus）和嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞（CAR-T）療法---結(jié)合起來，成功地靶向和根除單獨(dú)用CAR-T細(xì)胞療法很難治療的實(shí)體瘤。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2020年9月2日的Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Effective combination immunotherapy using oncolytic viruses to deliver CAR targets to solid tumors”。

當(dāng)溶瘤病毒被添加到癌細(xì)胞中后，它迫使大量的CD19在癌細(xì)胞表面上表達(dá)（紫色）。圖片來自 City of Hope。

在這項(xiàng)可能導(dǎo)致對(duì)難治性實(shí)體瘤患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)的臨床前研究中，這些研究人員通過對(duì)溶瘤病毒進(jìn)行基因改造，使之進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，并誘導(dǎo)它們?cè)谀[瘤細(xì)胞表面上表達(dá)CD19蛋白。然后，他們能夠使用靶向CD19的CAR-T細(xì)胞來識(shí)別和攻擊這些實(shí)體瘤。

CD19 CAR-T細(xì)胞療法已被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療某些類型的血液癌癥，即B細(xì)胞淋巴瘤和急性淋巴細(xì)胞白血病。這項(xiàng)新的研究可能會(huì)擴(kuò)大CD19 CAR-T細(xì)胞的使用范圍，用于治療可能患有任何實(shí)體瘤的患者。

論文共同通訊作者、希望之城血液學(xué)與造血細(xì)胞移植系助理教授Saul Priceman博士說，“我們的研究表明溶瘤病毒是一種強(qiáng)大而有前途的方法，可以與CAR-T細(xì)胞療法戰(zhàn)略性地結(jié)合起來，以便更有效地靶向?qū)嶓w瘤?！?/span>

Priceman補(bǔ)充道，“此外，這個(gè)治療平臺(tái)解決了使得實(shí)體瘤難以用免疫療法治療的兩大挑戰(zhàn)。CAR-T細(xì)胞可以靶向的實(shí)體瘤靶點(diǎn)是有限的。再者，實(shí)體瘤周圍是所謂的免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。當(dāng)一個(gè)CAR-T細(xì)胞試圖進(jìn)入腫瘤、存活并殺死癌細(xì)胞時(shí)，這種腫瘤微環(huán)境的存在使得它不能有效地做到這一點(diǎn)?！?/span>

論文共同通訊作者、希望之城外科腫瘤學(xué)主任、正在開發(fā)用于治療癌癥的溶瘤病毒的頂尖科學(xué)家Yuman Fong博士補(bǔ)充說，溶瘤病毒能夠突破這種腫瘤微環(huán)境。

Fong說，“我們?cè)O(shè)計(jì)這種溶瘤病毒是為了讓它做它擅長(zhǎng)做的事情。它進(jìn)入癌細(xì)胞，并利用細(xì)胞自身的分子機(jī)器進(jìn)行自我復(fù)制，并能夠?qū)Π┘?xì)胞進(jìn)行重編程，使得它們表達(dá)一種截短的CAR-T細(xì)胞靶點(diǎn)：CD19?！?/span>

這些研究人員首先在Fong的實(shí)驗(yàn)室中構(gòu)建出一種溶瘤病毒（OV19t），以便讓它進(jìn)入腫瘤細(xì)胞并開始產(chǎn)生截短的CD19（CD19t）。他們?cè)谌幮匀橄侔┘?xì)胞系以及胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、頭頸癌和腦瘤細(xì)胞中成功地做到了這一點(diǎn)。然后，CD19 CAR-T細(xì)胞與OV19t在體外和針對(duì)小鼠的治療研究中進(jìn)行組合使用。

這些研究人員獲得了幾個(gè)關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)。論文**作者、Priceman實(shí)驗(yàn)室博士后研究員Anthony Park博士說，“當(dāng)我們用溶瘤病毒OV19t感染腫瘤細(xì)胞時(shí)，我們觀察到了**個(gè)表明這可能會(huì)發(fā)揮作用的信號(hào)。腫瘤細(xì)胞表達(dá)CD19t的時(shí)間比溶瘤病毒能夠殺死它們的時(shí)間要早得多，這給了我們一個(gè)利用CD19 CAR-T細(xì)胞靶向它們的機(jī)會(huì)窗口。這兩者的結(jié)合具有強(qiáng)大的協(xié)同效應(yīng)。”

這些研究人員還表明聯(lián)合使用溶瘤病毒和CAR-T細(xì)胞治愈了癌癥的小鼠表現(xiàn)出了長(zhǎng)時(shí)間的保護(hù)性抗腫瘤免疫力。

Park補(bǔ)充道，“免疫系統(tǒng)建立了對(duì)腫瘤的記憶反應(yīng)。一旦在最初的組合治療后，腫瘤被根除，這些小鼠免受腫瘤復(fù)發(fā)?！?/span>

Park說，實(shí)體瘤通常在免疫學(xué)上是冷腫瘤，這意味著它們通常對(duì)利用身體自身免疫系統(tǒng)抵抗癌癥的療法沒有反應(yīng)。引入溶瘤病毒可逆轉(zhuǎn)不友好的腫瘤微環(huán)境，使之更容易接受CAR-T細(xì)胞療法。

這項(xiàng)研究展示了希望之城尋找更好的癌癥治療免疫療法的合作方式。幾年前，Priceman、Fong和希望之城血液惡性腫瘤研究所負(fù)責(zé)人Stephen Forman博士會(huì)面時(shí)針對(duì)如何將他們的專業(yè)知識(shí)---溶瘤病毒和CAR-T細(xì)胞療法---結(jié)合起來靶向?qū)嶓w瘤進(jìn)行了頭腦風(fēng)暴。

Priceman說，“這是一個(gè)簡(jiǎn)單的概念，但經(jīng)過許多步驟，我們才有了今天的成就--我們?nèi)缃裾谠O(shè)計(jì)一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，在患者中測(cè)試這種組合。”

這項(xiàng)臨床試驗(yàn)將首先在實(shí)體瘤患者中測(cè)試OV19t的安全性。如果發(fā)現(xiàn)這是安全有效的，那么就可以依次測(cè)試溶瘤病毒和CAR-T細(xì)胞療法。該臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)將于2022年開始。