腸球菌噬菌體竟可增強(qiáng)癌癥免疫治療的療效

腸球菌（Enterococcus）屬腸球菌屬，為革蘭陽性（G+）球菌，廣泛分布于自然環(huán)境及人和動物消化道內(nèi)，既往認(rèn)為腸球菌是對人類無害的共棲菌，但近年研究已證實(shí)了腸球菌的致病力。20世紀(jì)80年代以來，腸球菌嚴(yán)重感染的發(fā)生率和病死率明顯升高。

在需氧革蘭陽性球菌中，腸球菌是僅次于葡萄球菌的重要院內(nèi)感染致病菌，不僅可引起尿路感染、皮膚軟組織感染，還可引起危及生命的腹腔感染、敗血癥、心骨膜炎和腦膜炎，由于腸球菌的固有耐藥和獲得性耐藥使許多常用抗菌藥物在治療腸球菌感染時失敗。因此，從分子水平對腸球菌致病因子、腸球菌引起的感染機(jī)制與治療的研究顯得尤為重要。

腸道細(xì)菌參與訓(xùn)練T細(xì)胞免疫反應(yīng)，腸道生態(tài)系統(tǒng)影響抗癌免疫反應(yīng)。人們已提出腸道菌群可誘導(dǎo)與腫瘤相關(guān)抗原存在交叉反應(yīng)的共生菌特異性記憶T細(xì)胞。

在一項(xiàng)新的研究中，來自法國、瑞典、中國、美國、加拿大、意大利、西班牙、丹麥、匈牙利和荷蘭的研究人員發(fā)現(xiàn)一類稱為腸球菌的腸道細(xì)菌攜帶著可調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的噬菌體。噬菌體可整合到腸球菌的基因組中，稱為原噬菌體（prophage）。他們報(bào)告了可能與腫瘤細(xì)胞相關(guān)抗原發(fā)生交叉反應(yīng)的微生物抗原。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2020年8月21日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Cross-reactivity between tumor MHC class I–restricted antigens and an enterococcal bacteriophage”。

進(jìn)一步地，這些研究人員在海氏腸球菌（Enterococcus hirae）的原噬菌體（prophage）中鑒定出它的尾卷尺蛋白（TMP）存在著主要組織相容性復(fù)合體I類（MHC-I）結(jié)合表位：TSLARFANI（稱為TMP1）。這種噬菌體TMP蛋白長1506個氨基酸，這個表位對應(yīng)于它的氨基酸位點(diǎn)為187～197。

攜帶含有原噬菌體的海氏腸球菌的小鼠在接受環(huán)磷酰胺或抗PD-1抗體免疫治療時可產(chǎn)生TMP特異性的H-2Kb限制性CD8+ T淋巴細(xì)胞反應(yīng)。給小鼠提供經(jīng)過基因改造后表達(dá)這種TMP表位的細(xì)菌菌株可改善對它們的免疫治療。

在腎癌和肺癌患者中，大便中這種腸球菌原噬菌體的存在和腫瘤中TMP交叉反應(yīng)抗原的表達(dá)與PD-1阻斷治療的長期療效相關(guān)。在黑色素瘤患者中，一部分特異性識別天然加工的黑色素瘤抗原表位的人T細(xì)胞似乎能夠識別微生物肽。這種“分子模擬（molecular mimicry）” 可能代表著腫瘤抗原和微生物抗原之間的交叉反應(yīng)性。