成體干細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和衰老晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)機制

一項刊登在國際雜志Cell Stem Cell上題為“Circadian Regulation of Adult Stem Cell Homeostasis and Aging”的研究報告中，來自西班牙巴塞羅那科技學(xué)院的科學(xué)家們通過研究揭示了成體干細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和衰老的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)機制；晝夜節(jié)律鐘（circadian clock，生物鐘）會在時間上組織機體全天的細(xì)胞生理學(xué)活動，從而使得每天的環(huán)境變化能得以預(yù)測，同時還能將潛在的有害生理過程暫時分離；通過在組織水平上同步所有細(xì)胞，晝夜節(jié)律鐘就能夠確保連貫的時間有機體生理學(xué)特性，通過最近研究人員對成體干細(xì)胞生理學(xué)特征的研究表明，衰老和干細(xì)胞晝夜節(jié)律鐘的擾動是緊密交織在一起的。

這篇綜述文章中，研究人員揭示了晝夜節(jié)律鐘調(diào)節(jié)成體干細(xì)胞功能的機制，以及在老化過程中晝夜節(jié)律鐘的改變?nèi)绾握{(diào)節(jié)決定成體干細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的內(nèi)在和外在機制。文章中，研究人員從“成體干細(xì)胞的晝夜節(jié)律和生境”、“成體干細(xì)胞生境中的晝夜節(jié)律系統(tǒng)線索”、“成體干細(xì)胞的衰老和晝夜節(jié)律鐘”、“老化的系統(tǒng)性晝夜節(jié)律網(wǎng)絡(luò)”、“晝夜節(jié)律鐘的干擾和成體干細(xì)胞的老化”等方面進(jìn)行了論述。

最近關(guān)注成體干細(xì)胞晝夜節(jié)律鐘的研究進(jìn)展揭示了晝夜節(jié)律鐘對干細(xì)胞功能的重要性，研究結(jié)果表明，晝夜節(jié)律鐘所介導(dǎo)的成體干細(xì)胞生理學(xué)的時間組織對維持機體組織和干細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，轉(zhuǎn)錄/翻譯振蕩系統(tǒng)及晝夜節(jié)律的輸出似乎適應(yīng)了年輕機體每一個成體干細(xì)胞室維持特定穩(wěn)態(tài)的需求；相比而言，在老化的成體干細(xì)胞中，其晝夜節(jié)律鐘會轉(zhuǎn)向到壓力為主的程序中。

有意思的是，似乎并非所有的成體干細(xì)胞室都會建立核心時鐘機器的轉(zhuǎn)錄振蕩模式，即使晝夜節(jié)律鐘的組分在大多數(shù)的干細(xì)胞中進(jìn)行表達(dá)；具體而言，包括HSCs在內(nèi)的胚胎干細(xì)胞和某些成體干細(xì)胞并不會建立強大的核心時鐘轉(zhuǎn)錄振蕩模式，但其金輝在分化過程中發(fā)育晝夜節(jié)律轉(zhuǎn)錄振蕩模式；目前研究人員并不清楚引發(fā)這種差異的機制背景和生理原因，胚胎干細(xì)胞和胎兒心臟中時鐘蛋白表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后抑制與這些未分化的細(xì)胞中缺失晝夜節(jié)律鐘的功能存在一定關(guān)聯(lián)，而這種抑制作用的釋放可能會與分化過程有關(guān)。有意思的是，在體外B細(xì)胞分化期間誘導(dǎo)多能干細(xì)胞晝夜節(jié)律鐘的振蕩或許會誘發(fā)表觀遺傳學(xué)改變，進(jìn)而促進(jìn)工程化的胰島細(xì)胞成熟，這就揭示了，干細(xì)胞功能生物時鐘的建立是其向分化和成熟過程邁出的重要一步，后期研究人員將會深入研究揭示不同的成體干細(xì)胞室中存在功能性時鐘的重要性，同時還能確定哪些細(xì)胞內(nèi)在或外在的信號能幫助決定時鐘的功能和晝夜節(jié)律輸出。

然而重要的是，即使在缺乏振蕩時鐘的干細(xì)胞群體中，研究者也能夠觀察到每日的生理性節(jié)律，這就表明，在這些細(xì)胞中，晝夜節(jié)律鐘能被生境、非轉(zhuǎn)錄線索或晝夜節(jié)律鐘依賴性的線索所建立；研究人員在表皮中發(fā)現(xiàn)了一種晝夜節(jié)律依賴性的例子，其中晝夜光周期足以維持參與翻譯和氧化磷酸化調(diào)節(jié)的基因轉(zhuǎn)錄的振蕩，目前研究人員仍然并不確定是否成體干細(xì)胞的生理學(xué)特性和衰老會受到晝夜節(jié)律鐘依賴的每日節(jié)律的調(diào)節(jié)的影響。

在外周組織中，晝夜節(jié)律鐘似乎只能作為一種振蕩器來允許上游同步環(huán)境線索（比如光照、食物攝入、代謝、溫度和機械線索等）來相應(yīng)地協(xié)調(diào)下游時間組織生理學(xué)特性；在健康的年輕機體中，同步線索不受干擾的上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)會產(chǎn)生一種強大的振蕩機制，在機體衰老過程中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的惡化（比如減少自主神經(jīng)支配、改變體液線索、增加ECM的僵硬程度）或會導(dǎo)致外周組織和成體干細(xì)胞中始終振蕩器的穩(wěn)健性；反過來，這還會降低生物鐘對環(huán)境條件變化所作出反應(yīng)的能力，并會潛在損害不同外周組織和成體干細(xì)胞之間時鐘的不同步性，后期研究者還需要深入研究來確定這些衰老相關(guān)的干擾所產(chǎn)生的影響。

晝夜節(jié)律的輸出對于維持成體干細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)和適當(dāng)?shù)娜粘＝M織功能非常重要，關(guān)鍵的是，盡管年輕小鼠的生物鐘輸出主要會處理特定組織或成體干細(xì)胞室的體內(nèi)平衡功能，但在老年小鼠機體中，新的一組基因通常會變得有節(jié)律并參與到了組織特異性和壓力相關(guān)的反應(yīng)中。目前研究人員并不清楚年齡相關(guān)的晝夜節(jié)律重編程被調(diào)節(jié)的分子機制，盡管表觀遺傳因子、壓力或年齡誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)子都是改變生物鐘輸出的候選因素。

最后，歷史上晝夜節(jié)律性大多是通過單基因報告系統(tǒng)或在轉(zhuǎn)錄水平上來測定的，考慮到晝夜節(jié)律鐘的復(fù)雜轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)機制，在蛋白質(zhì)水平和蛋白質(zhì)修飾水平下評估核心時鐘的狀態(tài)，以及測定代謝組和微生物組的晝夜節(jié)律性對于后期科學(xué)家們理解晝夜節(jié)律鐘如何在衰老階段影響組織和成體干細(xì)胞的功能至關(guān)重要。