發現控制抗體產生的關鍵分子

拉霍亞免疫研究所(LJI)的科學家們發現了一種可能的新方法，可以更好地對抗一系列傳染病、癌癥甚至自身免疫性疾病。

最近發表在《自然免疫學》(Nature Immunology)雜志上的一項新研究，展示了一種蛋白質如何在免疫系統中充當"主調節器"。這項研究是研發疫苗和療法的重要一步，這些疫苗和療法可以"啟動"免疫細胞，幫助產生對抗疾病的抗體。科學家們還可能"關閉"這些細胞，以對抗自身免疫性疾病中的免疫細胞功能紊亂。

"這種細胞類型(Tfh細胞)有時對自身免疫性疾病有不良影響--尤其是自身抗體疾病時，如狼瘡、風濕性關節炎和干燥綜合征，"主持這項新研究的LJI研究員Shane Crotty博士說。"所以，希望我們對這個細胞回路的基礎知識能幫助我們了解如何在自身免疫性疾病中關閉它。"

Crotty的實驗室研究的是關鍵的免疫系統參與者，比如不同種類的輔助T細胞。2009年，他的實驗室發表了一份研究報告，顯示一種名為Bcl6的蛋白質控制著輔助T細胞在體內的分化，以完成不同的工作。他們發現Bcl6促使輔助性T細胞變成T濾泡輔助性T細胞(Tfh)，與B細胞一起產生強大的抗體。

這是一個重要的突破，但Crotty的實驗室仍然想知道：Bcl6到底對Tfh細胞有什么作用？回答這個問題可以打開控制免疫反應的大門。

Crotty說："人們對使用Tfh細胞相關生物學增強疫苗非常感興趣。在人類自身免疫性疾病、過敏、動脈粥樣硬化、器官移植和癌癥的治療干預方面，研究人員對Tfh細胞相關生物學也有很大的興趣。"

在這項新的研究中，Crotty領導了一項復雜的工作，以測試Bcl6如何控制Tfh的競爭理論。研究人員使用小鼠模型和一系列基因測序工具來確定Tfh細胞實際上需要Bcl6才能存在。

仔細觀察后，研究人員發現Bcl6主要作為輔助T細胞的抑制因子，這意味著它通過一系列基因開關阻斷這些細胞中其他蛋白質的表達，他們繪制了這些基因開關的圖譜。

這些新的地圖顯示Bcl6控制著一個"雙負電路"。Crotty解釋說："Bcl6蛋白質開啟了這種細胞類型，但我們知道它只會關閉這種類型的細胞。因此，我們做了很多實驗來弄清楚它通過一系列雙重抑制信號來控制細胞。它關閉那些關閉其他基因的基因。"

Bcl6阻斷了通常阻止Tfh細胞分化的兩種蛋白的表達。當Bcl6發揮作用時，輔助性T細胞可以在身體需要時自由地變成Tfh細胞。

Crotty說，這項新研究為科學家提供了一個指南，告訴他們如何通過開啟或關閉Bcl6來控制免疫反應。"現在肯定會越來越重視如何將這些知識應用到與Tfp相關的治療上。"

人體還利用Bcl6控制的基因回路來保持健康，不會產生錯誤攻擊自身細胞的抗體。"系統需要自我糾正并阻止攻擊。如果需要免疫反應來對抗病原體，身體就需要自我調整，回到穩定的狀態。但Bcl6-Tfh系統缺陷可導致自身免疫或免疫缺陷。這項新的研究表明，通過Bcl6調整免疫反應也有助于控制自身免疫性疾病，如多發性硬化癥和1型糖尿病。

通過Bcl6， Tfh理論上也可以用來治療過敏、移植器官的排斥反應，并幫助預防動脈粥樣硬化。Crotty說："心臟病現在被認為與過多的炎癥一樣，具有很大的免疫因素。"他補充說，更好的癌癥治療還可以包括調整Tfh，以減少不必要的免疫反應。

Crotty補充說，Bcl6控制陽性Tfh基因表達的方式可能代表了研究其他令人費解的生物開關的模型。他說："我們不得不做大量的遺傳學研究來連接這些點，但是這種雙重負回路實際上可能是許多免疫系統細胞被控制的方式。"