揭示HTLV-1病毒誘導炎癥和癌癥的新機制

在一項新的研究中，來自日本熊本大學、京都大學和久留米大學的研究人員闡明了人T細胞白血病病毒1型（HTLV-1）引起嚴重和癌變的機制。病毒基因HTLV-1 bZIP因子（HBZ）的作用改變了感染HTLV-1的免疫細胞（T細胞）對細胞因子的反應性，從而導致炎癥。這項研究有望促進對HTLV-1誘發(fā)惡性腫瘤和HTLV-1相關炎癥的機制的理解，以及開發(fā)新的治療和預防策略。相關研究結果發(fā)表在2020年6月16日的PNAS期刊上，論文標題為“HTLV-1 induces T cell malignancy and inflammation by viral antisense factor-mediated modulation of the cytokine signaling”。

HTLV-1可引起稱為成人T細胞白血病（ATL）的淋巴細胞惡性腫瘤和稱為HTLV-1相關脊髓病（HAM）的慢性神經系統(tǒng)疾病。這種病毒通過增加體內受感染淋巴細胞的數量來引起這些疾病。大多數HTLV-1感染者仍無癥狀，但在大約2～5%的感染者中，受感染的淋巴細胞會變成惡性細胞并發(fā)展成ATL。

這些研究人員對HBZ轉基因小鼠（HBZ-Tg）進行了基因改造，以分析HBZ的功能；這種小鼠模型在它們的CD4+T淋巴細胞中表達HBZ。在他們的模型中，CD4+ CD25+ Foxp3+ T細胞增加了（這些細胞在HTLV-1感染者中也會增加），這些小鼠出現炎癥和惡性淋巴瘤。他們由此推測，HBZ在HTLV-1的致病性中起著重要作用。

在之前的一項研究中，這些研究人員發(fā)現HBZ-Tg小鼠出現炎癥和T細胞淋巴瘤。患有嚴重皮炎的小鼠往往會發(fā)生淋巴瘤。鑒于已知一種稱為IL-6的炎性細胞因子在幾種類型的癌癥中通過炎癥促進癌變，他們認為IL-6也可以促進HBZ-Tg小鼠中的癌變和ATL產生。

為了評估IL-6在HBZ發(fā)病過程中的作用，這些研究人員培育出無法產生IL-6的HBZ-Tg小鼠（HBZ-Tg/IL-6敲除小鼠）。出乎意料的是，與HBZ-Tg小鼠相比，HBZ-Tg/IL-6基因敲除小鼠的炎癥和淋巴瘤的發(fā)生率明顯增加，這揭示了IL-6對HBZ的致病性具有抑制作用。IL-6是一種具有多種功能的細胞因子，已知它能夠抑制對免疫反應具有抑制功能的調節(jié)性T細胞（Treg）的分化。科學家們之前已報道，Treg樣細胞在HBZ-Tg小鼠體內增加了，并參與了HBZ-Tg小鼠炎癥的發(fā)生。這表明，在HBZ-Tg小鼠中，IL-6的缺失會進一步促進Treg細胞的分化，加速疾病的發(fā)生。

另一方面，發(fā)現HBZ-Tg小鼠可產生免疫抑制性細胞因子IL-10。此外，IL-10還能促進來自HBZ-Tg小鼠的T細胞增殖。鑒于正常小鼠T細胞不受IL-10刺激的影響，HBZ被認為可以調節(jié)IL-10的刺激，促進細胞增殖。此外，HBZ還被發(fā)現與在IL-10信號下游發(fā)揮作用的細胞轉錄因子STAT1和STAT3相互作用，并破壞它們的轉錄活性。這揭示了HBZ介導的一種之前未知的發(fā)病機制：擾亂CD4+ T細胞對IL-6和IL-10的反應性。

領導這項研究的熊本大學副教授Jun-ichirou Yasunaga說，“我們的分析使我們更接近于找到HTLV-1用來促進受感染細胞生長和維持持續(xù)感染的機制。我們期望我們的研究能夠為闡明HTLV-1相關疾病的分子機制做出貢獻。IL-6和IL-6受體是類風濕性關節(jié)炎等自身免疫性疾病的治療靶點，目前針對它們的抑制劑已投入臨床使用。我們的研究結果提醒我們，阻斷IL-6/IL-6R信號傳導可能會增加一些HTLV-1感染者的疾病進展風險。有必要對這種治療的風險和療效進行仔細評估。”