干細胞在皮膚損傷修復、癌癥和皮膚穩態中扮演的關鍵角色

一篇發表在國際雜志Cell上題為“Skin in the Game： Stem Cells in Repair， Cancer， and Homeostasis”的綜述文章中，來自耶魯大學的科學家概述了干細胞在皮膚損傷修復、癌癥和穩態維持等方面扮演的關鍵角色。

研究者Elaine Fuchs因發現成體皮膚干細胞在機體平衡、傷口修復、炎癥和癌癥中扮演的關鍵角色，于近日獲得了2020年加拿大蓋德納國際獎，相關研究結果或能幫助科學家們理解成體干細胞形成、維持和修復組織的分子機制，同時也為發現其它干細胞系統特殊通路提供了新的線索。

希臘神話中普羅米修斯肝臟的循環破壞和再生凸顯了古代對組織再生和自我修復能力的迷戀，直到幾個世紀后，研究者于20世紀60年代對小鼠骨髓細胞進行了開創新的研究才確定了組織再生的細胞基礎，這項研究證實了骨髓中的成體細胞能夠重新被植入到受輻射的小鼠機體中，這項研究為識別其它組織中的干細胞及維持和修復損傷的組織奠定了基礎。干細胞在血液系統中易于操作、分離和研究使其在哺乳動物成體組織內的關鍵概念得到了迅速發展，然而，目前研究人員并不清楚如何在其它組織中控制干細胞的再生，20世紀70年代，研究者Howard Green就開始了相關研究，他們培養出了人類上皮干細胞，從而就能幫助深入研究控制非造血干細胞的分子機制。

在過去15年里，研究者Elaine Fuchs及其同事利用毛囊干細胞（HFSCs，hair follicle stem cells）的分子基因表達，發現并闡明了多個轉錄、表觀遺傳學和生境因子在HFSCs形成和再生過程中的重要功能，他們發現，毛囊中的兩層干細胞能通過生長因子BMP6和FGF18來互相交流，這兩中因子能在毛囊隆突細胞中表達并被分泌，從而通過誘導其表達諸如NFATC1和FOXC1的轉錄因子來維持HFSCs處于一種靜息狀態，從另一方面來講，HFSCs的早期子代能夠分泌Shh信號從而刺激更多子代細胞的自我更新和再生。

諸如Sox9， Lhx2和TCF3/4等轉錄因子能以其它方式榮國沉默HFSCs中的超級增強子來調節干細胞的行為，而Wnt信號則會驅動開啟毛發生長的額外超級增強子的激活，這些轉錄和表觀遺傳調控存在的多方面改變就會在毛發生長期間精細化地調節干細胞的自我平衡和激活，除了HFSC活性的內在調節外，研究者還揭示了間充質生境細胞（比如皮膚乳頭細胞等）調節HFSC的活性，盡管科學家們在毛囊再生控制方面存在許多問題，但研究者Fuchs的工作提高了我們在某一水平對HFSCs調節機制的理解。

研究者Fuchs的貢獻超出了我們對皮膚毛囊發育和再生的理解，其研究團隊在傷口愈合研究上取得了重大進展，他們發現，在損傷后皮膚修復過程中，HFSCs能促進表皮干細胞的遷移以便封閉損傷開放的上皮細胞。隨后研究者揭示了濾泡間表皮干細胞促進傷口修復的機制，結果證明了像造血干細胞和祖細胞一樣，損傷會促進上皮干細胞的炎癥記憶，從而增強其對未來損傷修復的能力，這種記憶需要炎癥刺激，即通過炎性小體信號來驅動上皮干細胞的表觀遺傳學改變。鑒于傷口管理作為一個全球人口健康問題的重要性，相關研究或能為后期科學家們開發有效的臨床療法來治療危害人類健康嚴重的疾病提供新的思路。

研究者Fuchs的另一個主要研究領域就是分析皮膚如何產生癌癥，他們發現，皮膚腫瘤時由表皮中Wnt信號的過度激活所引發，隨后研究者試圖利用先進技術對遺傳性小鼠模型進行研究來揭示皮膚中腫瘤產生的分子機制。比如，他們對腫瘤易感性小鼠進行RNAi篩查你就能識別出皮膚癌中的癌基因、腫瘤抑制子和microRNAs，在另一項研究中，他們利用體內生物傳感器來追蹤具有活性水平的TGF-b信號通路的細胞譜系；基于這種方法，研究人員發現，來自脈管系統中的信號能夠創建一種寬松的生境，其能以一種特殊方式刺激癌癥干細胞并允許其變得具有侵襲性并對化療耐受，研究者所開發的這種方法就能定義驅動皮膚腫瘤形成的新機主，同時還能幫助開發強大的工具來研究干細胞和癌癥的生物學特性。

總之，研究者Fuchs幫助我們揭示了在機體平衡、損傷修復和腫瘤形成過程中組織內干細胞相互交流的分子機制，通過利用強大的細胞生物學工具并將其應用于組織生物學研究中，研究者以大膽的方式改變了干細胞生物學在多個研究領域的影響，包括免疫學、傷口修復、皮膚病研究和癌癥生物學等，這就好像普羅米修斯的肝臟一樣，其一次又一次地重塑自己。