發(fā)現(xiàn)控制細胞因子風暴的新機制

BRCA屬于與乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌相關(guān)的DNA修復(fù)蛋白家族，它與一個多部分的分子復(fù)合物相互作用，該復(fù)合物也負責調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。當這一途徑中的某些參與者出錯時，可能會出現(xiàn)狼瘡等自身免疫性疾病?，F(xiàn)在，賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院(Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania)的研究人員和英國利茲大學(xué)(University of Leeds)的同事已經(jīng)破譯了這種復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，并發(fā)現(xiàn)了對抗自身免疫的新分子靶點，他們的發(fā)現(xiàn)于近日發(fā)表在《Nature》雜志上。

"這個復(fù)合物和免疫系統(tǒng)之間的重要聯(lián)系最初是因為我的實驗室專注于BRCA1/2如何在DNA損傷反應(yīng)中發(fā)揮功能，以及我們意識到免疫信號引發(fā)了由一些涉及BRCA功能的相同的因子參與的相似事件。"文章的共同通訊作者Roger Greenberg博士說道，他是Basser BRCA中心基礎(chǔ)科學(xué)主任和癌癥生物學(xué)教授。

一種與BRCA1一起修復(fù)受損DNA的酶也存在于一個叫做BRISC的單獨復(fù)合物中，用來調(diào)節(jié)免疫信號。Greenberg的團隊探索了BRISC和免疫細胞表面受體之間的關(guān)系，以更好地了解狼瘡和其他自身免疫性疾病的癥狀。

免疫細胞及其被稱為細胞因子的信號化合物的過度生產(chǎn)，會引發(fā)過度炎癥，導(dǎo)致大量組織損傷，這是許多自身免疫性疾病的后果。尤其是狼瘡患者，會產(chǎn)生過多的細胞因子干擾素，這是一種向免疫系統(tǒng)發(fā)出信號的天然化學(xué)物質(zhì)，可能會加劇炎癥。

Greenberg與利茲大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Elton Zeqiraj合作，利用低溫電子顯微鏡(cryo-EM)計算出了分子復(fù)合物的結(jié)構(gòu)。他們的發(fā)現(xiàn)揭示了一種有趣的分子機制，將BRISC與一種參與代謝的酶(絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶2 (SHMT2))聯(lián)系起來。在被維生素B6激活后，SHMT2引導(dǎo)對基本身體功能至關(guān)重要的反應(yīng)，如蛋白質(zhì)和DNA的構(gòu)建塊。

通過研究復(fù)合物的詳細結(jié)構(gòu)，研究小組發(fā)現(xiàn)SHMT2還通過與BRISC復(fù)合物的相互作用誘導(dǎo)免疫細胞釋放細胞因子。破壞BRISC-SHMT2結(jié)合區(qū)域的突變干擾了炎癥的侵襲，這表明狼瘡藥物有了新的靶點。這種相互作用也受細胞中維生素B6水平的調(diào)節(jié)，為代謝對免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)的影響提供線索。

具體來說，該團隊解決了人BRISC-SHMT2分子復(fù)合物的低溫電子顯微鏡結(jié)構(gòu)。他們發(fā)現(xiàn)它由四個BRISC-酶蛋白亞基組成，呈u形，每側(cè)突出不同的酶成分。SHMT2橋接兩臂之間的縫隙，阻斷活性位點口袋可以抑制酶活性。這種阻滯被認為可以防止異常的BRISC活性，并將其限制在炎癥部位，以保持免疫信號的正常。

在這項工作的基礎(chǔ)上，該團隊計劃探索針對BRISC的藥物設(shè)計，以抑制過度活躍的細胞因子的產(chǎn)生。Greenberg說："我們希望找到一種靶向BRISC的藥物來減少干擾素，從而幫助狼瘡患者。了解BRISC-SHMT2復(fù)合體詳細結(jié)構(gòu)中的漏洞，為我們提供了新的工作目標。"

Greenberg、Zeqiraj和Wistar研究所的藥物化學(xué)家Joseph Salvino一起，也參與了這項研究，他們正在開發(fā)一種對BRISC有效的小分子抑制劑。

Zeqiraj說："在過去的十年里，我們一直在合作，使用多學(xué)科的方法來解決分子生物學(xué)中一些**的問題。結(jié)合我們的優(yōu)勢和專業(yè)知識，我們有了一些意想不到的發(fā)現(xiàn)，最終的結(jié)果比我們單獨工作要好。"