研究表明線粒體酶如何觸發(fā)細(xì)胞死亡

細(xì)胞色素c是一種小酶，在線粒體產(chǎn)生能量中起重要作用。它還涉及發(fā)出危險(xiǎn)問(wèn)題的信號(hào)，這些問(wèn)題需要細(xì)胞凋亡或程序性細(xì)胞死亡。使用固態(tài)核磁共振，格羅寧根大學(xué)固態(tài)核磁共振波譜學(xué)副教授Patrick van der Wel及匹茲堡大學(xué)的同事們發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞色素c誘導(dǎo)的信號(hào)比預(yù)期更有控制。

如果細(xì)胞發(fā)生故障，身體想要在它們?cè)斐筛鄠χ皵[脫它們。不同的信號(hào)可以驅(qū)使細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞凋亡自我毀滅。廣泛的程序性細(xì)胞死亡有助于神經(jīng)退行性疾病如亨廷頓舞蹈病的發(fā)展。誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的強(qiáng)烈信號(hào)是心磷脂的氧化，心磷脂是一種磷脂，僅存在于細(xì)胞的發(fā)電站線粒體膜中。“線粒體有兩個(gè)膜，這種心磷脂主要存在于內(nèi)膜中，”Van der Wel解釋道。“當(dāng)它被氧化并移動(dòng)到外膜時(shí)，就會(huì)引發(fā)細(xì)胞凋亡。”

原子

阻止心磷脂氧化的藥物也可以減少細(xì)胞死亡，并可以減緩動(dòng)物模型中亨廷頓舞蹈病的進(jìn)展。然而，細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞色素c的催化活性加速氧化過(guò)程，細(xì)胞色素c是一種含有反應(yīng)性血紅素基團(tuán)的酶。“這表明氧化事件不是偶然的，但也可能是細(xì)胞有用和理想的信號(hào)，”Van der Wel解釋說(shuō)。

Van der Wel想要了解細(xì)胞色素c對(duì)心磷脂的氧化是如何通過(guò)研究酶與線粒體膜相互作用時(shí)的行為而發(fā)生的。為此，他使用了固態(tài)核磁共振，這種技術(shù)可以讓科學(xué)家研究分子中的原子，如蛋白質(zhì)或脂質(zhì)。'通過(guò)核磁共振測(cè)量的原子信號(hào)受到原子周?chē)h(huán)境的影響。因此，蛋白質(zhì)形狀的改變會(huì)改變信號(hào)。Van der Wel將溶液中的細(xì)胞色素c與膜結(jié)合細(xì)胞色素c進(jìn)行比較，以了解與膜的相互作用如何改變其結(jié)構(gòu)。

蛋白質(zhì)循環(huán)

“我們預(yù)計(jì)蛋白質(zhì)會(huì)在膜內(nèi)，處于展開(kāi)狀態(tài)，暴露出反應(yīng)性血紅素組。” 然后血紅素會(huì)輕易氧化心磷脂。但是，結(jié)果顯示出不同的結(jié)果。'酶不進(jìn)入膜但與含有心磷脂的膜結(jié)構(gòu)域結(jié)合，并保持折疊狀態(tài)。然而，覆蓋血紅素組的蛋白質(zhì)環(huán)有時(shí)會(huì)移開(kāi)，將磷脂暴露于血紅素組。

該觀察結(jié)果表明，心磷脂在細(xì)胞凋亡中的作用在一定程度上受到調(diào)節(jié)，而不僅僅是對(duì)氧化條件的被動(dòng)反應(yīng)。這可能對(duì)細(xì)胞死亡起重要作用的疾病有影響。“如果細(xì)胞色素c的活性形式仍然被折疊，那么就有可能開(kāi)發(fā)出阻止其氧化心磷脂的藥物。” 另一個(gè)可能的干預(yù)點(diǎn)是酶與特定膜結(jié)構(gòu)域的結(jié)合。最后，線粒體的問(wèn)題可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或僅受影響的線粒體的侵入性較小。“如果我們能夠理解這種選擇是如何做出的，那么我們也許能夠影響這一過(guò)程。”

物料

結(jié)構(gòu)論文中描述的實(shí)驗(yàn)是在匹茲堡大學(xué)進(jìn)行的，Van der Wel去年在轉(zhuǎn)學(xué)到格羅寧根大學(xué)之前就在那里工作。他現(xiàn)在正在Zernike先進(jìn)材料研究所建立一個(gè)固態(tài)核磁共振組，該研究所是科學(xué)與工程學(xué)院的一部分。'這項(xiàng)技術(shù)也將用于研究蛋白質(zhì)折疊的替代方法，例如，淀粉樣蛋白的形成。這些蛋白質(zhì)聚集體在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮作用，但它們也可用于設(shè)計(jì)新的功能材料。