研究發現間充質干細胞治療自身免疫性疾病新機制

2月7日，國際學術期刊Cell Metabolism 在線發表了中國科學院上海營養與健康研究所時玉舫/王瑩課題組的最新研究成果“IGF-2 Preprograms Maturing Macrophages to Acquire Oxidative Phosphorylation-Dependent Anti-inflammatory Properties”。在該項研究中，研究人員系統分析了低氧條件下間充質干細胞（Mesenchymal Stem Cells， MSCs）的蛋白表達譜，發現其分泌的胰島素樣生長因子-2（Insulin like growth factor-2， IGF-2）是治療自身免疫性疾病的重要分子，并揭示了IGF2執行免疫抑制功能的分子機制及其在對抗自身免疫性疾病中的應用潛能。

自1998年MSCs被報道具有免疫抑制功能以來，其在治療自身免疫性疾病中的應用前景一直備受矚目。該團隊的前期研究發現MSCs的免疫抑制作用與其所處的炎癥微環境密切相關，一方面炎癥因子賦予MSCs的免疫抑制功能（Cell Stem Cell. 2008 7；2：141-50），另一方面炎癥因子的多樣性和其水平的動態變化又決定MSCs免疫調節能力的可塑性（NatureImmunology. 2014； 15： 1009-1016），這些認識對于指導MSCs的合理應用具有重要意義。此外，不同微環境下MSCs的特性優化和免疫調節機制認識也是當前國際MSCs治療研究領域的熱點。

通過系統比對不同培養條件下的MSCs對自身免疫性疾病的治療作用，發現低氧培養條件下人源MSCs以IGF-2有效治療多發性硬化的動物模型——實驗性自身反應性腦脊髓炎。該作用主要依賴于IGF2對于PD-L1high巨噬細胞的促進作用，并通過PD-L1提高Foxp3+Treg的分化并執行對于自身免疫性疾病的抑制作用。對巨噬細胞的分析，發現IGF-2不影響成熟巨噬細胞向具有抗炎功能巨噬細胞的轉變，而是作用于單核細胞向巨噬細胞分化成熟的過程，使得在IGF2調控下成熟的巨噬細胞具備持續的免疫抑制能力。這一作用的形成與IGF-2通過表觀遺傳調控和代謝重編程使得巨噬細胞處于對氧化磷酸化的代謝偏向性密切相關。阻斷線粒體電子傳遞鏈復合物V的活性能夠抑制IGF-2重編程巨噬細胞上PD-L1的高表達和其促進Treg分化的能力。

綜上所述，該研究闡明了低氧條件下MSCs通過IGF2，賦予成熟過程中巨噬細胞的氧化磷酸化的代謝偏向性，誘導抗炎巨噬細胞的形成并促進Treg分化，從而有效抑制自身免疫性疾病。相關研究結果為自身免疫性疾病的治療提供了新的策略和有效的分子。