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科學(xué)家揭示端粒酶內(nèi)部工作機(jī)制，在癌癥、衰老中扮演重要角色

2018-06-13 15:33來(lái)源：生物谷

為四膜蟲(chóng)結(jié)合端粒DNA的端粒酶的結(jié)構(gòu)提供了機(jī)制上的新認(rèn)知；關(guān)于其催化核心的完整結(jié)構(gòu)揭示了一個(gè)叫做TRAP的新的結(jié)構(gòu)單元；揭示了DNA從活性位點(diǎn)到端粒DNA結(jié)合p50-TEB復(fù)合物的詳細(xì)途徑；揭示了端粒酶RNA TRE模板-TBE在端粒DNA合成過(guò)程中的作用。


端粒酶是一個(gè)RNA-蛋白復(fù)合物（RNP），負(fù)責(zé)使用其端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）和包含模板的端粒酶RNA（TER）在染色體3’末端延長(zhǎng)端粒DNA。它的活性是人類(lèi)健康的關(guān)鍵決定因素，影響著衰老、癌癥以及干細(xì)胞更新。但是由于缺乏端粒酶、尤其是結(jié)合著端粒DNA的端粒酶的原子模型，我們對(duì)端粒DNA反復(fù)合成的機(jī)制并不是很清楚。


為了解決這個(gè)問(wèn)題，來(lái)自加州大學(xué)洛杉磯分校等單位的科學(xué)家們?cè)赯. Hong Zhou及Juli Feigon的帶領(lǐng)下使用冷凍電子顯微鏡揭示了四膜蟲(chóng)中結(jié)合了端粒DNA的活化端粒酶的原子結(jié)構(gòu)，分辨率達(dá)4.8埃，相關(guān)研究成果于近日發(fā)表在《Cell》上，題為“Structure of Telomerase with Telomeric DNA”。


研究人員發(fā)現(xiàn)端粒酶的催化核心是一個(gè)由TERT和TER連鎖的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，包括一個(gè)過(guò)去未完全表征的TERT結(jié)構(gòu)域，可以與TEN結(jié)構(gòu)域相互作用，在物理上封閉TER，以此調(diào)節(jié)其活性。


總的而言，這項(xiàng)研究揭示了端粒酶催化核心及其與端粒DNA相互作用形成的復(fù)合物的原子結(jié)構(gòu)，為端粒酶組裝和循環(huán)提供了新的觀點(diǎn)，同時(shí)還為逆轉(zhuǎn)錄酶RNP提供了一個(gè)新的范例。這將為促進(jìn)人們了解端粒及端粒酶在衰老、癌癥等一系列生命過(guò)程中發(fā)揮的作用奠定基礎(chǔ)。