科學家發現吸煙可引起癌旁正常肺組織基因組突變

吸煙及空氣污染是目前全球面臨的兩個主要公共健康問題，均可引起人體基因組突變而導致疾病發生。全球每年有182萬新發肺癌病例，死于肺癌者達159萬人。85%的肺癌是由吸煙所引起，空氣污染則每年引起22萬新發肺癌病例。為揭示肺癌發生的機理，研究人員往往利用癌旁正常肺組織作為對照，剖析肺癌基因組發生的異常。但是，癌旁正常肺組織同樣暴露于吸煙及空氣污染之下，是否也發生基因組突變，迄今未被關注。

中國科學院動物研究所周光飚研究組利用“正常對照-癌組織”配對的方法，對11例肺腺癌病人及3例肺鱗癌病人的癌旁正常肺組織及對應癌組織進行全基因組測序，然后將數據與正常人基因組序列、單核苷酸多態性數據庫進行比對，并排除由于測序質量不佳造成的誤差，發現了僅存在于正常肺組織而不存在于癌組織的突變。利用聚合酶鏈反應產物測序，研究人員驗證了這些僅發生在正常對照肺組織的突變（見圖），并將之稱為配對正常對照（counterpart normal control， CNC）基因組變異。他們進一步分析了美國癌癥基因組圖集（TCGA）數據庫中的513例肺腺癌、478例肺鱗癌病人全外顯子組測序的結果，找到了只存在于正常對照組織中的基因突變。在肺腺癌患者，正常對照組織的外顯子每100萬個堿基中存在0.27個突變，每例標本含有5.3個基因突變；肺鱗癌患者正常對照組織的外顯子平均每100萬堿基中存在0.57個突變，每例標本含有7.8個基因突變。在肺腺癌及鱗癌病人的正常對照組織中，C：G→T：A的堿基替換比例最高，是煙草致癌物甲基硝基亞硝基胍(MNNG)引起的基因組疤痕，從另一個角度說明環境因素在肺癌發生發展過程中的重要作用。一些基因的突變與病人預后較差相關，而另一些基因突變則與病人預后較好相關。這說明，在吸煙者的癌旁正常組織中同樣存在基因組突變，當突變繼續累積就可能形成新的腫瘤病灶，因此肺癌很有可能是多克隆起源的。

相關研究成果分別發表在Oncotarget和中國工程院院刊Frontiers of Medicine上。該項目得到國家自然科學基金杰出青年科學基金、精準醫學研究國家重點研發計劃、中科院“個性化藥物——基于疾病分子分型的普惠新藥研發”戰略性先導專項等的支持。