精準腫瘤學發展現狀：從基因檢測到靶向治療

近年來，隨著高通量測序及生物信息學分析技術的不斷提高，精準醫療的理念逐漸受到關注。2015年1月20日，美國總統奧巴馬在國情咨文中提出“精準醫學計劃”，希望精準醫學可以引領一個新的醫學時代。

精準醫療本質上是通過基因組、蛋白質組等組學技術和醫學前沿技術，對于大樣本人群與特定疾病類型進行生物標記物的分析與鑒定、驗證與應用，從而精確尋找到疾病的原因和治療的靶點，并對一種疾病不同狀態和過程進行精確分類，最終實現對于疾病和特定患者進行個性化精準治療的目的，提高疾病診治與預防的效益。

目前，腫瘤的治療成為精準醫療的主戰場。研究人員已發現，許多分子病變是驅動癌癥的誘因，這表明每種癌癥都有自己的基因印記、腫瘤標記物以及不同的變異類型。雖然癌癥主要是由日常生活中基因損傷積累所導致的，但可遺傳性基因變異通常會增加患癌風險。當下，腫瘤的治療已逐漸告別既往的經驗性治療模式向循證、精準方向邁進。

精準腫瘤學的目標是甄別具有共同生物學基礎的患者群體，選擇最有可能受益的藥物或治療方式，提高診治效益。它包括精準預防、精準診斷、和精準治療。本文以乳腺癌、肺癌和黑色素瘤為例，介紹精準診斷與精準治療的發展現狀，以及面臨的一些問題。

1、基因檢測

精準診斷不僅能幫助臨床醫生識別腫瘤的類型和階段，還能揭示致癌的基因突變，這為精準治療奠定了堅實的基礎。精準診斷的目標包括優化臨床結果，避免不必要的治療，降低治療副作用，以及避免耐藥性的發生。

BRCA1/2基因的發現是精準診斷發展的里程碑事件。BRCA1/2是從一個乳腺癌家系中發現的，研究表明，該基因的突變與乳腺癌有著某種關聯。目前，BRCA1/2和其它的乳腺癌易感基因的基因檢測，成了腫瘤精準檢測的經典范例，全球大約有100萬人接受了BRCA1/2突變檢測。BRCA1的突變類型大概有1800種，BRCA2的突變類型大概有2000種。在乳腺癌突變基因中，BRCA1/2發生變異的影響要超過tumor protein p53 (TP53)、phosphatase and tensin homolog (PTEN)、liver kinase B1 (LKB1)、cadherin1(CDH1)等基因發生變異的影響。

基因檢測已被開發用于腫瘤的診斷、預測和預后等方面，其中一些已經得到食品和藥物管理局的批準，而另一些仍在開發中。如表1所示。在乳腺癌基因檢測方面，由Agendia公司開發的涉及70個檢測基因的MammaPrint，目前已被FDA批準；在肺癌基因檢測方面，由QIAGEN公司開發的涉及1個檢測基因的Therascreen EGFR RGQ PCR kit，目前已被FDA批準；在黑色素瘤基因檢測方面，由Roche公司開發的涉及1個檢測基因的Melanoma cobas 4800 BRAF V600，目前已被FDA批準。此外，還有許多檢測手段處于研發階段。

2、靶向治療

在考慮哪些患者進行靶向治療以及有效治療策略的監測時，腫瘤標志物十分關鍵。它們可以通過監測疾病進展和療效，鑒別疾病階段和亞型，以及預后來提高臨床診斷的準確性。

在乳腺癌的靶向治療上，最經典的靶標應該是雌性激素(estrogen receptor ， ER)和人類表皮生長因子受體2(HER2)，HER2能夠與EGFR、HER3、HER4等酪氨酸激酶受體形成異二聚體，HER2的過表達能夠誘導乳腺癌的發生。Tamoxifen(他莫昔芬)，一種拮抗雌激素的前藥，其在肝臟內的代謝中間產物與雌激素具有很強的結合力；Trastuzumab(曲妥珠單抗)，一種單克隆抗體，能夠HER2相結合，抑制其活性，適用于HER2過表達的乳腺癌患者。目前，乳腺癌其它的的一些靶向治療藥物如表2所示。

在肺癌的靶向治療上，靶向藥物主要有EGFR inhibitor(表皮生長因子受體抑制劑)、ALK inhibitor (間變性淋巴瘤激酶抑制劑)、BRAF inhibitor (BRAF蛋白激酶激抑制劑)、以及免疫檢查點抑制劑，如表3所示。

Gefitinib(吉非替尼)，一種表皮生長因子受體抑制劑，因較好的治療效果，較低的毒副反應，一上市就取代了傳統的肺癌治療藥物，成為肺癌的一線治療藥物。但是，幾乎所有使用EGFR抑制劑的患者都出現了耐藥性，這是因為EGFR 發生了二次突變，比如T790M。因此，針對EGFR易突變的特性，出現了第二代表皮生長因子受體抑制劑，比如afatinib(阿法替尼)。第三代表皮生長因子受體抑制劑，osimertinib(奧斯替尼)和olmutinib也已經分別在美國、韓國上市，它們能夠不可逆性地與EGFR T790M相結合。

Crizotinib(克唑替尼)，一種ALK、MET和ROS1抑制劑。與傳統的化療藥物相比，Crizotinib(克唑替尼)已經展示出對ALK陽性肺癌患者、ROS1重排的非小細胞肺癌患者的療效、安全性等方面的優勢。ALK的某些突變型，比如R1174L、L1196M和R1275Q，會對克唑替尼產生耐藥性，這導致了下一代ALK抑制劑的問世，比如，Ceritinib(色瑞替尼)靶向L1196M；Alectinib(艾樂替尼)靶向R1174L、L1196M。

腫瘤細胞通過自身的PD-L1與T細胞的PD1相互作用，來逃避免疫系統的的“監管”，目前，Nivolumab(武納單抗)和Pembrolizumab(派姆單抗)已被FDA批準用于非小細胞肺癌患者的二線治療。

據統計，40%的黑色素瘤患者中，BRAF基因會發生突變。BRAF位于在絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)信號通路(Ras-Raf-MEK-ERK)中。最常見的突變型是V600E 和V600K，二者分別占73%、19%。BRAF 抑制劑主要是Vemurafenib(威羅非尼)、dabrafenib(達拉菲尼)，因為黑色素瘤極易產生耐藥性，臨床上采取BRAF 抑制劑和CTLA-4 抑制劑聯合用藥的策略。

黑色素瘤細胞會產生CTLA-4和PD1免疫受體蛋白，這些蛋白會抑制T細胞的免疫功能。CTLA-4抑制劑Ipilimumab(伊匹單抗)和PD-1抑制劑Nivolumab(武納單抗)、Pembrolizumab(派姆單抗)已經獲得FDA批準，二者聯合用藥用于黑色素瘤。

3、面臨的障礙

目前，精準腫瘤學在臨床上還面臨著一些障礙。首要的是特定的分子靶向藥物的短缺，一些靶向藥物因毒副作用、高昂花費等因素面臨著使用的困境。

在大規模基因組測序下，也只有腫瘤類型和大小等少量的臨床數據是可用的。臨床數據的準確性是有限的，并且常常缺少關鍵的臨床信息，例如診斷時的腫瘤分期，腫瘤分級，組織類型，復發類型和存活時間等。

另一方面，據估計，每個癌癥患者存在5-6個遺傳突變位點，但對于不同個體和不同腫瘤存在著差異。基因突變的類型和數量的復雜性可能是精準腫瘤學研究的一大障礙。

此外，有廣泛的證據表明癌細胞可以適應和逃避靶向藥物，還可以通過突變的目標基因或通過激活代償途徑繞過藥物的抑制作用。然而，這些理論中很少被充分表征或在臨床中應用以抵抗耐藥性。此外，微環境在藥物敏感性中的作用仍是進一步探索的主題。

總之，精準腫瘤學的到來并不意味著循證醫學的結束。相反，我們期待著精準腫瘤學能帶來更好的臨床試驗的設計，完善的臨床診斷和更精確的治療。