應對全球細菌耐藥性問題 科學家鑒別出創(chuàng)新性抗生素開發(fā)的新靶點

日前，一項刊登在國際雜志Nature Communications上的研究報告中，來自巴西和法國的研究人員通過研究開發(fā)了一種新策略，這種新型策略或能用來治療由耐藥性病原體引發(fā)的感染。這項研究旨在開發(fā)增強抵御芽胞桿菌的新型策略，芽胞桿菌包括了能引發(fā)人類多種疾病的棒狀或圓柱形細菌，比如大腸桿菌、銅綠假單胞菌和幽門螺桿菌等。

研究者Andrea Dessen表示，這項研究為我們后期開發(fā)與當前藥物具有完全不同作用機制的新型抗生素提供了新的線索和希望；這項研究中，研究者對細菌細胞壁的形成過程進行了深入的理解，細菌所擁有的這種半剛性結(jié)構(gòu)（細胞壁結(jié)構(gòu)）能夠包裹整個細菌菌體，其對于細菌生存非常必要，此外研究者還調(diào)查了如何使得多種細菌對抗生素藥物變得更加敏感以及無法產(chǎn)生耐藥性的機制。

細胞壁就好像漁網(wǎng)一樣，其具有特殊的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，主要由肽聚糖組成，而肽聚糖組則是由糖類及和肽類相關(guān)的氨基酸組合在一起形成的一種聚合物，其能保護細菌抵御滲透壓的有害影響，同時還能夠確保細菌的細胞形狀合適不受影響；另外，細菌細胞壁中還含有多種類型的毒力因子，這些分子能夠幫助細菌躲避宿主機體免疫系統(tǒng)的防御機制，并且成功感染宿主。

當細胞分裂后，細菌所含有的特殊桿菌蛋白就需要進行結(jié)合來確保子代細胞的形狀合適，這種結(jié)合作用就能夠形成名為“elongasome”的多蛋白復合體，這項研究中，研究人員**成功分離到了由蛋白質(zhì)PBP2和MreC形成的復合體的中樞部位，同時研究人員還利用X射線晶體衍射學技術(shù)清楚闡明了這種復合體的三維結(jié)構(gòu)。

下一步研究者將會利用工程化操作來制造MreC的突變體版本，這種突變體MreC會在同PBP2結(jié)合部位形成氨基酸的改變，體外實驗結(jié)果表明，這種修飾后的蛋白質(zhì)不再會同PBP2蛋白相互作用來形成復合體了。幽門螺桿菌能夠通過遺傳修飾來表達MreC蛋白突變體，研究人員發(fā)現(xiàn)，當幽門螺桿菌被置于培養(yǎng)皿中進行生長時，其就無法形成膠囊狀的形狀，而且會很快死亡，這種對MreC蛋白的改變的確會影響到細胞壁的形狀，因此PBP2-MreC復合體的形成對于芽胞桿菌的存活及細胞壁的延伸非常重要，相關(guān)研究也能幫助研究人員尋找新型分子來干擾兩種蛋白質(zhì)的相互作用，從而有效殺滅引發(fā)機體疾病的感染性病原體。

從原則上來講，研究人員所開發(fā)的新型策略僅能夠有效抵御具有細長細胞壁的細菌，這其中就包括鮑氏不動桿菌，WHO將該菌列為當前最具危險性的病原體之一，因為鮑氏不動桿菌會對大多數(shù)藥物產(chǎn)生獲得性的耐藥性；據(jù)研究者介紹，另外一個主要的威脅就是肺炎克雷伯菌，該菌具有細長的形狀；最近在美國一名婦女因感染肺炎克雷伯菌而死亡，而從該女性機體中分離到的肺炎克雷伯菌對26種抗生素都耐受。

如今，全球耐藥性細菌的問題非常嚴重，而且這一問題并沒有得到政府和制藥公司應有的重視，未來細菌耐藥性的問題或許還會日趨嚴重，這就需要研究人員通力合作開發(fā)出新型的抗生素來有效應對細菌耐藥性的問題。

原始出處：

Carlos Contreras-Martel, Alexandre Martins, Chantal Ecobichon, et al. Molecular architecture of the PBP2–MreC core bacterial cell wall synthesis complex. Nature Communications 8, Article number: 776 (2017) doi:10.1038/s41467-017-00783-2