糖尿病治療新希望！鑒定出新型胰島素敏感劑

胰島素是一種調節葡萄糖儲存的激素。2型糖尿病的根源在于胰島素抵抗性（insulin resistance），即細胞停止對來自這種激素的指令作出反應。恢復胰島素敏感性是預防和治療糖尿病的一種有效的策略，但是市場上**銷售的恢復胰島素敏感性的藥物也會促進脂質（脂肪）產生，這會導致一些嚴重的副作用。

在一項新的研究中，來自美國哥倫比亞大學、西奈山醫學院和瑞典阿斯利康公司（AstraZeneca）的研究人員發現改善胰島素敏感性同時避免這些副作用可能是可行的。相關研究結果于2017年10月19日在線發表在Cell期刊上，論文標題為“Selective Inhibition of FOXO1 Activator/Repressor Balance Modulates Hepatic Glucose Handling”。

胰島素是胰腺分泌的一種激素，它指示細胞從血液中攝取葡萄糖，并且利用它提供能量。當細胞對胰島素產生抵抗性時，葡萄糖就會在血液中堆積。最終，胰島素抵抗性就會導致2型糖尿病。 論文通信作者、哥倫比亞大學糖尿病研究中心主任Domenico Accili博士說，“人們一直在尋找克服胰島素抵抗性同時又不會無意中引發脂肪堆積的方法。但是，之前的努力都沒有取得成功。”

一種已被研究過的方法是抑制蛋白FOXO1。動物研究已表明當FOXO1遭受抑制時，肝臟產生更少的葡萄糖。但是正如其他的胰島素敏感劑（insulin sensitizer）一樣，抑制FOXO1也會促進脂質產生。Accili博士說，“因此，利用一種廣泛作用的FOXO1抑制劑治療胰島素抵抗性能夠導致一系列不想要的副作用，比如體重增加。不幸的是，有了FOXO1胰島素敏感劑，你必須好壞都要承受。”

在當前的這項研究中，這些研究人員尋找一種部分抑制FOXO1的方法，從而使得葡萄糖水平下降，但是脂質水平未受影響。論文共同作者、阿斯利康公司創新藥物與早期開發生物技術部門科學家Daniel Lindén說，“我們需要了解的是這兩種FOXO1調節的機制如何存在差異，因此我們能夠鑒定出選擇性的抑制劑。”

在小鼠體內開展的研究中，Accili博士和他的同事們發現FOXO1與蛋白SIN3A一起限制脂質產生。Accili博士說，“這提示著如果我們能夠發現作用于FOXO1的葡萄糖產生部分同時不會干擾SIN3A的分子，那么我們能夠改善胰島素敏感性，降低血糖，同時不會增加脂肪水平。”

這些研究人員通過篩選一百萬個小分子，鑒定出幾個僅在肝細胞中發揮預期效果的小分子。他們進一步更加詳細地描述這些小分子中的三個，這有潛力為開發新型胰島素敏感劑鋪平道路。

Accili博士說，“下一步就是在動物試驗中優化這些化合物，并為臨床試驗奠定基礎。我們對有可能開發一種新的更加安全的糖尿病治療方法感到興奮。”

參考資料：

Fanny Langlet, Rebecca A. Haeusler, Daniel Lindén et al. Selective Inhibition of FOXO1 Activator/Repressor Balance Modulates Hepatic Glucose Handling. Cell, Published online: October 19, 2017, doi:10.1016/j.cell.2017.09.045