在癌細胞內開啟基因電路，觸發免疫系統攻擊癌癥

朊病毒經由納米管在小鼠細胞間傳播。圖片來源：Karine Gousset

美國密歇根大學發育生物學家 Yukiko Yamashita 曾認為自己很了解果蠅睪丸。但 5 年前，當她在這個器官上做了一系列實驗時，結果卻讓她很困惑。

Yamashita 團隊一直在研究果蠅如何維持精子的供應，并設計了特定細胞在該過程中以產生特定的蛋白質組。但是，一些蛋白質似乎已經完全轉移到了另一組細胞中，而不是在人工細胞中出現。

Yamashita 和同事 Mayu Inaba 將這一現象稱為“不可思議的交易”。他們相信這種現象是真實存在的，但卻不明白這是怎么回事。因此，他們把這個項目束之高閣，直到一年多后，Inaba 向 Yamashita 展示了一些納米小管的照片。這些小管從一個細胞延伸到另一個細胞，它們可能就是“非法交易”的黑手。

一開始，Yamashita 對此表示懷疑。但她決定從 12 年前自己的博士后項目中挖掘圖像。果然，細長小管向目標細胞延伸。Yamashita 說：“這真讓人大開眼界。”

細胞“走私”路線

該團隊在 2015 年發表了這項研究，指出這些小管可以幫助睪丸細胞精確地交流，并向它們的一些“鄰居”傳遞信息。“我們認為這個蛋白質被‘走私’了。”Yamashita 說，“但我們不認為這有一個真實軌道。”

Yamashita 的管道加入了一個不斷擴大的細胞間神秘通道目錄。在哺乳動物細胞中，更長的管道似乎不僅傳輸分子信號，而且傳輸更大的“貨物”，例如病毒粒子、朊病毒，甚至是細胞能量“發電機”線粒體。

德國海德堡大學神經生物學家 Amin Rustom 說，這些觀察表明了細胞之間未曾預期的連接水平。他在 20 年前**發現了這類管子。他提到，如果這正確的話，“它將改變醫療應用和生物學的一切，因為它將改變我們看待組織的方式”。

但北卡羅來納大學細胞生物學家 Richard Cheney 并沒有準備好開始修改教科書。Cheney 一直在關注這一領域，并與 Rustom 的博士導師進行了合作。他說，毫無疑問，長而薄的突起在這個地方到處都是。但問題是，它們在做什么——當細胞相互接觸，或打開一個缺口促進大規模運輸時，發送簡單的信息?

他說：“我可能會賭是基于接觸的信號，在那里你不需要大量的分子副本，而不是像州際高速公路發生的情況那樣。”

無論如何，難點在于這些小管很難研究。人們辨識它們的存在就非常困難了，更不用說證明它們確實有功能。Yamashita 借助新工具發現，在果蠅中，這些管道是通過直接接觸來發送信號的。但是在哺乳動物細胞中尋找小管的研究人員卻沒有這些資源，來自哺乳動物組織的相關證據甚至十分稀少。

盡管如此，最近還是有人對這些管子產生了興趣。其中一個是英國制藥公司葛蘭素史克公司新興平臺負責人 George Okafo。他認為這些小管可以解釋為什么阿爾茨海默氏癥、帕金森病、瘧疾、艾滋病和朊病毒感染這樣的疾病很難治療。“有一種特征并不是很多常規療法的目標，即疾病從細胞擴散到細胞的方式。”他說。

功能更復雜

科學家已經知道，有些細胞將絲狀延長物作為將自己從一個地方轉移到一個地方的臨時據點。但 1999 年加州大學舊金山分校細胞生物學家 Thomas Kornberg 提出，它們可能會參與一些更復雜的事情。

Kornberg 在觀察蒼蠅幼蟲翅膀發育時，看到從翅膀上伸出的一大片絲狀纖維向對其生長至關重要的信號中心延伸。他創造了“細胞線”這個詞描述這些細絲。他認為，一些被認為是由擴散而產生的細胞顫振，實際上可能是由細胞線策劃的。這一想法令人吃驚，而且進展緩慢，但現在它正在向教科書“邁進”。

2004 年，兩個研究小組分別發表了一些更激進的觀點：哺乳動物細胞中的納米管似乎將諸如細胞器和囊泡之類的“貨物”來回移動。Rustom 發現了一種細直管連接著培養皿里的老鼠細胞，因為他在實驗中忘記了洗滌步驟。

Rustom 及其海德堡大學導師 Hans-Hermann Gerdes，設計了能制造熒光蛋白的細胞，觀察到了分子從一個細胞流動到另一個細胞的過程。他們在發表于《科學》的論文中，把這種結構描述為“納米管高速公路”。

同年，倫敦帝國理工學院的 Daniel Davis 小組描述了“膜納米管”網絡：這些細胞的外膜被拉伸到幾個細胞長度，以連接不同類型的免疫細胞；由一個細胞產生的脂質出現在另一個細胞表面。

“關鍵不是我們看到了它們，而是決定你要挖掘和調查的東西。”Davis 說。該團隊接著描述了不同種類的納米管，其中一些里面有小泡和線粒體，另一些有細菌“沖浪”。

與此同時，其他實驗室也報告了神經元細胞、上皮細胞、間質干細胞、幾種免疫細胞和多種癌癥的細胞連接管。此外，科學家還發現了更多形狀的細管。

2010 年，Gerdes 和同事報告說，一些管道在縫隙連接中結束：這些通道可可以通過肽和 RNA 分子。Yamashita 推測，這種聯系可能比神經元突觸更具有概念上的聯系。“首先，薄膜突出物可能已經進化了，而更高級的生物體可能已經開始升級它們，以便有更復雜的功能。”她說。

大多數研究人員更關心的是這些細胞管道在人類健康和疾病中的作用。2015 年，由癌癥專家 Frank Winkler 領導的海德堡大學團隊得出了最有力的證據。和其他人一樣，Winkler 團隊一開始沒有計劃研究細胞突起，他們想測試一個檢測人類神經膠質瘤生長的系統。研究人員將從腫瘤細胞中提取的細胞被注入老鼠大腦中，以便觀察這些細胞。

癌細胞入侵后，它們會在其前部出現管狀突起，許多管子通過縫隙連接細胞。結果相互連接的細胞成功地在輻射下存活，但孤立的細胞被殺死，原因可能是縫隙連接幫助細胞將有毒離子擴散給“鄰居”。

而當輻射殺死了相連的腫瘤細胞時，這些細胞的細胞核有時會沿著管道向下移動，然后管子就會擴張到“干凈”區域，形成一個充滿活力的新癌細胞。這些“腫瘤微管”也被發現于病人的活檢中，而密度更長的導管與更耐藥的癌癥及較差的預后相關。

懷疑主義強大

當細胞的傳統定義處于“險境”時，毫無疑問懷疑主義依然強大。明尼蘇達大學癌癥研究員 Emil Lou 表示，他提議的對人類癌癥納米管研究提供撥款被嗤之以鼻，因為評審者不相信這種結構的存在。

另一些人則認為它們確實存在，但只藏身在培養皿世界里。英國牛津大學免疫學家 Michael Dustin 說，他已經歷過培養皿中的細胞結構不會發生在生物體致密的組織中。例如，準備產生抗體的白血球能在培養皿中產生一個“漂亮對稱”的眼睛圖案，但它們在體內卻是混亂和不對稱的。

然后，還有一些機械學問題：一些研究人員認為，管子兩端都是開著的，以便貨物進出。但霍華德休斯醫學研究所細胞生物學家 Jennifer lippincott- schwartz 認為，這將導致細胞質混合，并使細胞融合。“認為這樣的聯系存在的人需要和一些生物物理學家談談。”她說。相反，她認為膜管可能進行了最小接觸，只足夠讓受體細胞接觸并吞噬管內貨物。

這些分歧可能會導致該領域缺乏嚴格性。法國巴斯德研究所細胞生物學家 Chiara Zurzolo 發現朊病毒和其他神經退行性蛋白質能穿越納米管，并提到很多論文不應只試圖評估管是否關閉或開放，甚至是否允許囊泡或類似物質運動。而且，管子類型的增殖，以及它們的不同名稱，使連貫討論變得困難。“我們必須嚴格遵守我們對這些結構的稱呼，而現在很混亂。”她說。

但加州大學歐文分校細胞生物學家 Ian Smith 說，獲取活細胞的清晰圖像勝過語義統一。“這個領域真正需要的是細管運輸的直接可視化。”他說。即使是在培養的細胞中，大多數顯微鏡技術也無法清楚地看到這些結構的作用。

Lou 回憶說，起初人們告訴他，這些管子是人工制品或視覺錯覺。“之后人們又說，‘嗯，僅僅因為它們生長在一個盤子里，并不意味著它與生物學有任何關系’，或者‘好吧，你可能是錯認了這些或歪曲了它們’。”

不過，Lou 喜歡這個研究方向。“我認為我們必須認真對待它，作為治療靶點。5 年前我不可能這么說。”