諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)解讀：揭開生物節(jié)律的奧秘

諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)解讀：揭開生物節(jié)律的奧秘

揭開生物節(jié)律的奧秘——2017年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)解讀

新聞背景

“十一”長(zhǎng)假期間，2017年諾貝爾獎(jiǎng)各科學(xué)獎(jiǎng)項(xiàng)陸續(xù)公布。其中，因?yàn)樯婕暗健吧锕?jié)律”這個(gè)人們熟悉又困惑的現(xiàn)象，本年度的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)格外受到關(guān)注。

人體生物三節(jié)律初探因由

生物節(jié)律、生物時(shí)鐘、生物周期等有一個(gè)相似或相同的涵義，即生物甚至自然萬(wàn)物的行為都按一定的周期和規(guī)律在運(yùn)行。春去秋來，潮漲潮落；花開花謝，夜去晝來；日出而作，日落而息……所有這些，都是自然和生物的節(jié)律。

18世紀(jì)，法國(guó)天文學(xué)家德梅朗把含羞草放在恒定黑暗的環(huán)境下時(shí)，發(fā)現(xiàn)含羞草葉片的活動(dòng)仍能保持24小時(shí)的波動(dòng)性變化。這表明，植物似乎有自己的生物鐘，而且這種生物鐘是內(nèi)源性的，這也是生物節(jié)律的最早證據(jù)。

到了20世紀(jì)初，研究人員開始研究人的生物節(jié)律或生物周期。德國(guó)柏林的醫(yī)生威廉·弗里斯和奧地利維也納的心理學(xué)家赫樂曼斯·沃博達(dá)宣稱，人的體力存在著一個(gè)從出生之日起以23天為一周期的“體力盛衰周期”；人的情感和精神狀況也存在著一個(gè)從出生之日起以28天為一周期的“情緒波動(dòng)周期”。20年后，奧地利的阿爾弗雷德·特爾切爾教授也聲稱發(fā)現(xiàn)了人的智力存在著一個(gè)從出生之日起以33天為一個(gè)周期的“智力強(qiáng)弱周期”。后來人們稱這三人的發(fā)現(xiàn)為“人體生物三節(jié)律”，即PSI周期(Physical、Sensitive和Intellectual的縮寫)。

不過，這一人體生物三節(jié)律在后來并沒有得到更多的生物學(xué)內(nèi)部機(jī)理的證明，也并不為人們廣泛認(rèn)同。

周期基因接近奧秘

探索的分水嶺出現(xiàn)在1971年。美國(guó)加州理工學(xué)院的本澤和他的學(xué)生科羅普卡以果蠅為模型，研究和尋找可以控制果蠅晝夜節(jié)律的基因。他們發(fā)現(xiàn)，果蠅體內(nèi)有一個(gè)基因產(chǎn)生不同突變后，會(huì)致使果蠅本來按部就班的生活規(guī)律變得混亂不堪，導(dǎo)致果蠅晝夜節(jié)律的周期要么變短要么變長(zhǎng)，甚至讓其晝夜節(jié)律完全消失，成為一個(gè)夜游神。后來，這個(gè)基因被命名為周期(Period)基因，簡(jiǎn)稱Per基因。

發(fā)現(xiàn)Per基因只是人們認(rèn)識(shí)生物內(nèi)源性節(jié)律的一個(gè)良好開端，因?yàn)橹豢窟@個(gè)基因還是無(wú)法解釋為何生物具有24小時(shí)節(jié)律以及在白晝和黑夜有不同的行為的機(jī)理。

2017年10月2日，諾貝爾委員會(huì)宣布，由于在“生物節(jié)律的分子機(jī)制方面的發(fā)現(xiàn)”，本年度的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給美國(guó)遺傳學(xué)家杰弗里·霍爾、邁克爾·羅斯巴什和邁克爾·揚(yáng)。三位獲獎(jiǎng)?wù)叩墓ぷ髡窃谶@方面有了深入的發(fā)現(xiàn)。

分子機(jī)制揭開真相

1984年，在美國(guó)波士頓布蘭迪斯大學(xué)的杰弗里·霍爾和邁克爾·羅斯巴什團(tuán)隊(duì)，以及來自洛克菲勒大學(xué)的邁克爾·揚(yáng)團(tuán)隊(duì)，各自獨(dú)立地從果蠅體內(nèi)克隆(分離和提取)出了Per基因，并且把這個(gè)基因編碼產(chǎn)生的蛋白稱為Per蛋白。

他們發(fā)現(xiàn)，在夜晚Per蛋白會(huì)在果蠅體內(nèi)積累，到了白天又會(huì)被分解。由此，Per蛋白會(huì)在不同時(shí)段有不同的濃度，以24小時(shí)為周期增加和減少，與晝夜節(jié)律驚人地一致。為何Per蛋白會(huì)在24小時(shí)周期內(nèi)呈現(xiàn)不同的濃度并循環(huán)往復(fù)呢？

霍爾和羅斯巴什提出了一個(gè)假說來解釋。Per蛋白可以讓Per基因失去活性，即Per蛋白與Per基因形成了一個(gè)抑制反饋的環(huán)路，Per蛋白可以抑制基因合成自己，這就形成了Per基因一個(gè)連續(xù)而循環(huán)的24小時(shí)節(jié)律。當(dāng)Per基因有活性的時(shí)候，可以合成Per信使RNA，后者進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)后開始合成Per蛋白。隨后，Per蛋白進(jìn)入細(xì)胞核，逐漸積累，抑制Per基因的活性，使其生產(chǎn)Per蛋白減少。這樣就產(chǎn)生了一個(gè)抑制性的反饋機(jī)制，形成了晝夜節(jié)律。

這個(gè)假說固然闡明了果蠅24小時(shí)周期產(chǎn)生的原因和機(jī)理，但還是有一些問題不能解答。例如，Per蛋白只有從細(xì)胞質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞核，才能抑制Per基因。而霍爾和羅斯巴什的研究又表明，每當(dāng)夜晚，Per蛋白就會(huì)在細(xì)胞核里積聚，那么，它們是如何進(jìn)入細(xì)胞核的？

這個(gè)問題通過邁克爾·揚(yáng)的研究獲得了圓滿解釋。1994年，邁克爾·揚(yáng)發(fā)現(xiàn)了第二個(gè)節(jié)律基因，稱為Tim基因。Tim基因可以編碼Tim蛋白，后者可以與Per基因產(chǎn)生的Per蛋白相互結(jié)合，共同起作用，形成生物節(jié)律。邁克爾·揚(yáng)在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，Tim蛋白會(huì)結(jié)合到Per蛋白上，然后兩種蛋白一起進(jìn)入細(xì)胞核，并且在那里抑制Per基因的活性。

上述研究提示了細(xì)胞中Per蛋白水平周期性上升和下降的機(jī)理，但是還是沒有解釋清楚為何這種周期是24小時(shí)。

后來，邁克爾·揚(yáng)的又一項(xiàng)研究揭開了其中的奧秘，他發(fā)現(xiàn)了又一個(gè)生物節(jié)律基因，稱為DBT基因，這個(gè)基因編碼DBT蛋白。DBT蛋白又可延遲Per蛋白的積累，因此，讓Per蛋白增加和減少的周期固定在24小時(shí)左右。

再后來，1994年，在美國(guó)芝加哥北郊西北大學(xué)工作的日裔科學(xué)家高橋用老鼠做實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了哺乳動(dòng)物的生物時(shí)鐘基因——Clock基因和其編碼產(chǎn)生的CKIε蛋白(激酶)，才比較完整地解釋了人和動(dòng)物的生物鐘，也比較清楚地說明，人和動(dòng)物的生物時(shí)鐘是由Clock基因和蛋白、Per基因和蛋白、Tim基因和蛋白、DBT基因和蛋白這4種基因和蛋白共同作用，形成了動(dòng)物和人24小時(shí)生物節(jié)律。

延伸閱讀

生物節(jié)律與疾病

后來，生物節(jié)律的分子機(jī)理進(jìn)一步被發(fā)現(xiàn)，有許多其他分子也具有調(diào)整生物節(jié)律的作用，并被認(rèn)為是生物節(jié)律分子。例如，到了夜晚，人大腦中的松果體分泌褪黑激素增多，可以幫助人安然入睡，但在白天褪黑激素分泌減少，又讓人以飽滿的精力去工作。而且，褪黑激素也能調(diào)整時(shí)差，紓解壓力，解決情緒失調(diào)，并且是一種很強(qiáng)的抗氧化物，能中和并清除自由基。所以褪黑激素也被視為一種生物時(shí)鐘。

如果人們不按生物時(shí)鐘作息、生活和工作時(shí)，工作效率會(huì)很低，而且還會(huì)患病。例如，當(dāng)今的富貴病之一——糖尿病就被發(fā)現(xiàn)與生物時(shí)鐘有關(guān)。

流行病學(xué)的研究早就發(fā)現(xiàn)，三班倒工人患2型糖尿病的幾率比一般人高。研究人員發(fā)現(xiàn)，褪黑激素與2型糖尿病的發(fā)病有關(guān)。原因在于與這種激素有關(guān)的基因出現(xiàn)了變體。兩項(xiàng)獨(dú)立的研究發(fā)現(xiàn)，一種稱為MTNR1B的基因變體與2型糖尿病發(fā)病的增加有關(guān)聯(lián)，這種基因的功能是產(chǎn)生一種結(jié)合到褪黑激素上面并對(duì)褪黑激素起反應(yīng)的受體蛋白。早在2007年，瑞典隆德大學(xué)的雷夫·格魯普等人就發(fā)表了一項(xiàng)對(duì)3000人的基因分析的結(jié)果，其中有一半人是患了2型糖尿病。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，MTNR1B基因中的一個(gè)序列變體與空腹情況下的血糖水平升高有關(guān)。

格魯普的研究小組又與其他三個(gè)研究小組分析了13項(xiàng)研究的結(jié)果。這些研究的病人數(shù)達(dá)到18236人，都是2型糖尿病患者，同時(shí)有64453名非糖尿病病人作為對(duì)照組。結(jié)果證明，格魯普等人于2007年發(fā)現(xiàn)的MTNR1B基因變體確實(shí)增加了人們患2型糖尿病的幾率。如果有一個(gè)變體，則患2型糖尿病的幾率增加9%，若有兩個(gè)基因變體，則患病幾率增加18%。

盡管褪黑激素與糖尿病發(fā)病增高的機(jī)理尚不太清楚，但研究人員推測(cè)，褪黑激素受體可能激活一種傳輸?shù)揭认俚男盘?hào)，而胰腺則是制造胰島素的器官，因而涉及到糖尿病的發(fā)病機(jī)理。

刨根問底

為什么是24小時(shí)？

盡管杰弗里·霍爾、邁克爾·羅斯巴什和邁克爾·揚(yáng)解釋清楚了動(dòng)物和人體有24小時(shí)生物節(jié)律的分子基礎(chǔ)，但是，還是沒有充分說明，為何人和動(dòng)物會(huì)產(chǎn)生24小時(shí)的生物節(jié)律，而非36小時(shí)或45小時(shí)的生物節(jié)律。

也許，這是一個(gè)不證自明的公理，因?yàn)榈厍蛏系娜撕蜕锸窃谶m應(yīng)地球的自轉(zhuǎn)和公轉(zhuǎn)生活，地球自轉(zhuǎn)的周期是24小時(shí)(一晝夜)，地球繞太陽(yáng)公轉(zhuǎn)的周期是365天(一年)，人和動(dòng)物就是為適應(yīng)地球的自轉(zhuǎn)和公轉(zhuǎn)而產(chǎn)生了特定的24小時(shí)的生物節(jié)律，生物的晝夜節(jié)律與太陽(yáng)的東升西落相互配合，對(duì)植物來說可以**限度地利用太陽(yáng)能，對(duì)人來說也有利于白天工作和夜晚休息。