美發(fā)現(xiàn)MiRNA參與腫瘤免疫逃逸機制

　　機體的免疫系統(tǒng)會自動鏟除功能失調(diào)的細胞，如癌細胞，但腫瘤細胞也發(fā)展出逃避免疫監(jiān)控的方法。破解這些方法，對改進腫瘤的治療很有意義。近日，美國Salk研究所的一項新研究揭示出microRNAs在腫瘤免疫逃逸中所扮演的角色，并發(fā)表在9月18日的《自然·細胞生物學》上。本文威正翔禹/締一生物為您分析美發(fā)現(xiàn)MiRNA參與腫瘤免疫逃逸機制。

　　Salk團隊發(fā)現(xiàn)的是兩種改變腫瘤細胞內(nèi)細胞信號傳導的microRNAs分子，它們能抑制腫瘤細胞凋亡，抑制正常的機體免疫應(yīng)答。這一發(fā)現(xiàn)提示了癌癥治療的新的靶點。

　　領(lǐng)銜該研究的Izpisua Belmonte教授說：“腫瘤進展過程中發(fā)生的免疫壓力可以抑制腫瘤生長。然而，腫瘤細胞會通過抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，想出一種逃離這種狀態(tài)的方法。”

　　通常，癌性腫瘤生長得很快，以至于用光它們的血供，形成一種低氧環(huán)境。細胞在低氧環(huán)境下通常開始發(fā)生壞死或凋亡。但在一些腫瘤中，已發(fā)現(xiàn)腫瘤缺氧組織周圍的微環(huán)境有助于屏蔽腫瘤。

　　Izpisua Belmonte說：“我們的發(fā)現(xiàn)實際上表明癌細胞如何應(yīng)對不斷變化的微環(huán)境，如何通過固有信號傳導來抑制抗腫瘤免疫。答案是通過microRNAs。

　　microRNAs通常使RNA沉默來調(diào)控基因，它越來越多地涉及腫瘤的存活和進展。為更好了解microRNAs與腫瘤存活之間的關(guān)系，研究人員篩選出microRNA水平改變的不同的腫瘤類型。他們鑒定出兩個microRNAs即miR25和miR93，其水平在缺氧性腫瘤中升高。

　　然后，研究人員檢測了148例癌癥患者腫瘤中兩種microRNA的水平，發(fā)現(xiàn)miR25水平和miR93較高的腫瘤導致患者預(yù)后較差。另一個名為cGAS的分子相反：腫瘤中cGAS的水平越低，患者的預(yù)后就越差。

　　以前的研究表明， cGAS是一個警覺信號，向免疫系統(tǒng)提示細胞周圍有漂浮的線粒體DNA（組織損傷的征兆），從而激活免疫應(yīng)答。

　　"鑒于這些結(jié)果，我們想知道這兩種microRNA分子，即miR25和miR93是否可以降低cGAS水平，為腫瘤創(chuàng)造一種保護性免疫屏障"研究人員指出。

　　這正是該團隊通過進一步實驗證實的。通過小鼠模型和組織樣本，研究人員發(fā)現(xiàn)低氧狀態(tài)觸發(fā)了miR25和miR93升高，抑制了一系列細胞信號傳遞，最終降低了cGAS水平。如果在腫瘤細胞中抑制miR25和miR93，低氧腫瘤中的cGAS水平就會很高。

　　小鼠模型顯示，抑制miR25和miR93可以減緩小腫瘤生長。然而，在免疫缺陷小鼠中，抑制miR25和miR93的作用減弱，進一步表明miR25和miR93通過影響免疫系統(tǒng)而促進腫瘤生長的。

　　發(fā)現(xiàn)的miR25和miR93可作為靶點以提高cGAS水平，阻止腫瘤免疫逃避。研究人員指出，直接靶向microRNA在治療上可能是棘手的。靶向這兩個microRNAs與cGAS之間的介導分子可能更容易。

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　　參考文獻

　　Min-Zu Wu, Juan Carlos Izpisua Belmonte，et al. miR-25/93 mediates hypoxia-induced immunosuppression by repressing cGAS. Nature Cell Biology, 2017; Published online 18 September 2017. DOI: 10.1038/ncb3615