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科學(xué)家發(fā)現(xiàn)PI4KIIα特異底物競(jìng)爭(zhēng)小分子抑制劑

2017-09-06 15:06來源：生物物理研究所 上海藥物研究所  

    本文威正翔禹/締一生物為您分析科學(xué)家發(fā)現(xiàn)PI4KIIα特異底物競(jìng)爭(zhēng)小分子抑制劑。


　　8月21日，《癌癥研究》（Cancer Research）雜志在線發(fā)表了中國科學(xué)院生物物理研究所陳暢課題組與上海藥物研究所羅成、蔣華良課題組合作的研究論文PI-273, a substrate-competitive, specific small molecule of PI4KIIα， inhibits the growth of breast cancer cells。該研究發(fā)現(xiàn)了磷脂酰肌醇4位激酶II型α亞型（PI4KIIα）的**個(gè)亞型特異小分子抑制劑PI-273，該抑制劑通過競(jìng)爭(zhēng)其底物磷脂（PI）進(jìn)而抑制酶活性，最終抑制乳腺癌腫瘤的生長(zhǎng)。


　　PI4KIIα是磷脂酰肌醇信號(hào)通路和磷脂酰肌醇代謝中的關(guān)鍵分子，在PI（4,5）P2生物合成、溶酶體和高爾基體相關(guān)膜轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路傳導(dǎo)、病原體吞噬和神經(jīng)突觸囊泡循環(huán)等方面起著重要作用。PI4KIIα的功能異常與腫瘤生長(zhǎng)、痙攣性截癱、高雪氏癥和阿爾茨海默癥等人類疾病密切相關(guān)。然而，PI4KIIα的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用卻因?yàn)槿鄙倨涮禺愋砸种苿┦艿较拗啤Ｒ寻l(fā)現(xiàn)的PIK家族抑制劑絕大多數(shù)是PI3K的ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。因?yàn)镻IK家族各亞型激酶核酸結(jié)合口袋氨基酸序列的高度保守性，大多數(shù)ATP競(jìng)爭(zhēng)抑制劑不具有亞型選擇性抑制。


　　在前期系列工作基礎(chǔ)上，生物物理所和上海藥物所科研人員靶向PI4KIIα的PI變構(gòu)位點(diǎn)，采用基于配體底物PI的藥物設(shè)計(jì)策略，開展了PI4KIIα抑制劑的虛擬篩選。通過酶和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)篩選，結(jié)合表面等離子共振實(shí)驗(yàn)和蛋白熱穩(wěn)定實(shí)驗(yàn)等生物物理實(shí)驗(yàn)，獲得了PI4KIIα的首個(gè)抑制劑PI-273，顯著抑制PI4KIIα高表達(dá)的多種乳腺癌細(xì)胞系的細(xì)胞增殖。酶動(dòng)力學(xué)研究表明，與其他絕大部分結(jié)合在激酶ATP位點(diǎn)的PIK激酶家族抑制劑不同，PI-273可逆競(jìng)爭(zhēng)PI4KIIα底物PI，從而抑制其酶活性。突變實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步證明了PI4KIIα的棕櫚酰化插入片段是PI-273的關(guān)鍵作用位點(diǎn)。利用CRISPR/Cas9技術(shù)構(gòu)建敲除PI4KIIα的細(xì)胞系，研究發(fā)現(xiàn)PI-273對(duì)敲除PI4KIIα的細(xì)胞系細(xì)胞增殖和PI4KIIα下游信號(hào)通路抑制作用顯著降低，說明PI4KIIα是PI-273的特異性作用靶點(diǎn)。進(jìn)一步機(jī)制研究表明，PI-273可以通過阻礙細(xì)胞周期G2/M期而抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制癌細(xì)胞成克隆能力。在小鼠移植瘤模型中，PI-273可以顯著的抑制MCF-7乳腺癌細(xì)胞誘導(dǎo)的小鼠腫瘤的生長(zhǎng)，并對(duì)小鼠無明顯毒副作用。


　　該研究有效整合了藥物設(shè)計(jì)與實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)了PI4KIIα的**個(gè)亞型特異小分子抑制劑。與絕大多數(shù)激酶的ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑不同，由于PI-273是PI4KIIα變構(gòu)位點(diǎn)底物PI的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，其具有更高的亞型選擇性。該抑制劑的發(fā)現(xiàn)對(duì)PI4KIIα的基礎(chǔ)科學(xué)研究和應(yīng)用均具有重要的促進(jìn)意義。


　　論文的共同通訊作者為陳暢和羅成，論文的共同**作者為陳暢課題組博士李江美、博士研究生高振以及羅成課題組博士研究生趙丹。該研究工作得到中科院個(gè)性化藥物先導(dǎo)專項(xiàng)（A類）、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃重大專項(xiàng)以及國家自然科學(xué)基金的資助。


         綜上所述，您是不是已經(jīng)對(duì)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)PI4KIIα特異底物競(jìng)爭(zhēng)小分子抑制劑，有所了解。如果還有其他疑問，請(qǐng)咨詢威正翔禹/締一生物資深專家免費(fèi)熱線：400-166-8600。

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