給“基因魔剪”安“剎車”：避免傷及無辜

　　受熱捧的基因編輯技術CRISPR-Cas9并非完美，它猶如一輛沒有剎車裝置的汽車，可能失控傷及無辜，即產生脫靶效應——編輯了不該編輯的基因片段。本文威正翔禹/締一生物為您分析給“基因魔剪”安“剎車”：避免傷及無辜。

    從去年12月開始，科學家們爭先恐后地開啟為CRISPR安上“剎車”的研究，他們試圖從自然界，找出這個“剎車”。

　　美國生物學家、**提出CRISPR-Cas9可以進行基因編輯的詹妮弗·杜德納（Jennifer Doudna）也是其中的一員。當地時間8月24日，她與同事的相關論文發表在**期刊《細胞》（Cell）雜志，揭示了兩個可以為CRISPR的基因編輯畫上停止鍵的蛋白質是如何發揮作用的。此外，這兩個抑制蛋白具有廣譜性，也就是說可以適用不同的CRISPR系統。

　　CRISPR系統應用于基因編輯，是科學家從細菌身上取得的“經”。為了對付“殺手”噬菌體，細菌的免疫系統經過漫長的時間，進化出CRISPR系統。一旦有噬菌體入侵細菌，細菌的免疫系統會抓取一段噬菌體的DNA作為備份。等到下一次噬菌體再次來襲，細菌就可以根據備份，做出識別。識別成功時，細菌的Cas9蛋白會切斷噬菌體的DNA。這套系統為人類所用時，可以高效地對目標基因進行切割、添入等編輯。由于其高效，在業界有“基因魔剪”之稱。

　　盡管CRISPR系統被廣泛驗證其有效性，成為全球各大生物實驗室的寵兒，也有一些人體臨床試驗已經開展。但CRISPR的脫靶性問題尚未得到完全解決。一旦CRISPR系統進入工作模式，科學家們此前一直沒有辦法干預其過程，只能任其操作至自然結束，其中可能會發生錯誤編輯非目標基因的情況，帶來安全性隱患。

　　可喜的是，科學家們發現，求生的本能同樣讓噬菌體想出對策，進化出了針對細菌CRISPR系統的抑制蛋白，用來逃避細菌免疫系統的攻擊。這些抑制蛋白被稱為ACR蛋白。

　　杜德納與同事此次研究的AcrIIC1 和AcrIIC3便是其中兩種。

　　AcrIIC1 和AcrIIC3是通過什么方式來對付難纏的CRISPR系統呢？杜德納和同事發現，當AcrIIC1和Cas9蛋白相遇時，AcrIIC1會緊緊結合Cas9用來抓取DNA的位置，從而使得Cas9無法搗亂。打個比方，這相當于給Cas9這把鋒利的剪刀套上了外殼，無法再做出“剪”的行為。

　　不僅如此，AcrIIC1可以抑制多種Cas9蛋白，具有廣譜性。

　　相比之下，AcrIIC3能發揮作用的范圍要小，只能抑制一種Cas9蛋白。而且，和AcrIIC1不同，AcrIIC3不結合Cas9蛋白，而是將兩個Cas9蛋白拉攏在一起，改變它們的結構，從而使得Cas9對DNA無計可施。

　　值得一提的是，杜德納并不是**個發現 CRISPR系統“關閉開關”的人。

　　在2016年12月，來自加拿大多倫多大學和美國馬薩諸塞大學的科學家們**發現了自然界隱藏的這類“關閉開關”。但當時，科學家們還不清楚，這些抑制蛋白是如何發揮“關閉開關”作用的。

　　數個月后，來自不同國家的兩個科研小組先后通過解析蛋白結構是什么樣的，來揭示抑制蛋白防守CRISPR系統的機制。其中就包括哈爾濱工業大學教授黃志偉的課題組。但他們所解析的和杜德納此次解析的都為不同種類的抑制蛋白。

　　不久的將來，科學家或許就能找到最合適的“關閉開關”，不由CRISPR系統任性，為其安全性“保駕護航”。

         綜上所述，您是不是已經對給“基因魔剪”安“剎車”：避免傷及無辜，有所了解。如果還有其他疑問，請咨詢威正翔禹/締一生物資深專家免費熱線：400-166-8600。