癌癥無創(chuàng)早期檢測技術(shù)取得新突破

　　每年全世界有超過1400萬患者被診斷患上癌癥，其中大多數(shù)患者在確診時腫瘤已經(jīng)處于晚期或已經(jīng)擴散。這時無論是手術(shù)還是藥物治療的效果都不佳。如果可以提早診斷，就有望提高癌癥生存率。本文威正翔禹/締一生物為您分析癌癥無創(chuàng)早期檢測技術(shù)取得新突破。

　　基于分析血液循環(huán)細(xì)胞DNA（cell-free DNA，cfDNA）的液體活檢（liquid biopsy）正在逐漸成為新一代癌癥的診斷方法。該技術(shù)的原理是癌癥患者的cfDNA中含有腫瘤細(xì)胞釋放的循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）。與高通量測序技術(shù)（NGS）和先進算法相結(jié)合，研究人員已經(jīng)能夠通過ctDNA檢測確定腫瘤中的基因變異。但是這一手段目前大多被用于分析晚期癌癥患者的腫瘤。早期腫瘤釋放到血液中的ctDNA片段數(shù)目非常稀少，對液體活檢技術(shù)的應(yīng)用產(chǎn)生限制。

　　近期，約翰霍普金斯大學(xué)（Johns Hopkins University）醫(yī)學(xué)院的研究人員開發(fā)出一種稱為靶向錯誤矯正測序（targeted error correction sequencing, TEC-Seq） 的超級敏感的ctDNA檢測方法，有望解決癌癥無創(chuàng)早期檢測的難題。這項研究發(fā)表在近期的《Science Translational Medicine》雜志上。

　　TEC-seq 是基于腫瘤組織的檢測原理開發(fā)出的ctDNA的檢測方法。它對結(jié)直腸癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌等癌癥類型中最常出現(xiàn)58種致癌基因進行深度測序和分析。這58個基因片段總長只有80930個堿基對，但是測序深度達到30000X。除了深度測序以外，研究人員還對測序流程做出了一系列改進來提高檢測的靈敏度。其中包括：優(yōu)化測序庫的生成和靶向片段的捕捉，通過加入少量外源條形碼（barcode）**化獨特ctDNA在測序庫中的呈現(xiàn)可能，以及在后期分析時過濾掉測序錯誤和其它原因?qū)е禄蜃儺悺?/span>

　　研究人員首先使用TEC-seq對44名健康志愿者的血樣進行了檢測。TEC-seq沒有在他們的ctDNA中發(fā)現(xiàn)上述58個致癌基因發(fā)生變異。通過將TEC-seq檢測結(jié)果與傳統(tǒng)測序檢測手段進行比較，研究人員發(fā)現(xiàn)TEC-seq能夠避免很多傳統(tǒng)測序檢測中出現(xiàn)的假陽性基因突變。

　　在早期癌癥患者中，研究人員檢測了194名乳腺癌（n=45）、結(jié)直腸癌（n=42）、肺癌（n=65）或卵巢癌（n=42）患者的血樣。這些患者尚未接受治療，其中大部分患者的腫瘤處于I期或II期。檢測結(jié)果表明，采用TEC-seq技術(shù)，在晚期癌癥患者中（III或IV期）， 超過3/4的患者被檢測出致癌基因突變。而在早期癌癥患者中（I或II期）這個比率為62％。

　　研究還發(fā)現(xiàn)，這些TEQ-seq發(fā)現(xiàn)的基因變異雖然有一部分是熱點突變（hotspots），但是仍然有很多變異出現(xiàn)在非熱點區(qū)域。如果只關(guān)注熱點突變，陽性檢出率則只有56％。這一結(jié)果說明對致癌基因進行更全面的測序可以提高檢測靈敏度。

　　在接受檢測的194名患者中，有152名患者同時提供了血樣、腫瘤組織和正常組織樣本。研究人員用另一種靶向NGS檢測手段對這些組織中致癌基因上的基因變異進行了檢測，希望能夠證明TEC-seq檢測發(fā)現(xiàn)的基因變異是否源于腫瘤組織。

　　研究結(jié)果證實，TEC-seq在血漿中發(fā)現(xiàn)的基因變異中有72％同樣出現(xiàn)在腫瘤組織中。對于III或IV期癌癥患者，這個比例增加到77％，而對早期癌癥患者來說，這個比例下降到68％。研究人員認(rèn)為，患者腫瘤組織的異質(zhì)性（heterogeneity）可能是造成血漿中發(fā)現(xiàn)的基因變異不能在腫瘤組織樣本中重現(xiàn)的原因。為此，他們在有些患者身上的不同部位獲取腫瘤組織進行分析，研究結(jié)果表明血漿中發(fā)現(xiàn)的基因變異在某些患者身上只在部分次級腫瘤樣本中出現(xiàn)。

　　這些結(jié)果綜合起來表明， TEC-seq檢測有望用于無癥狀的患者進行癌癥早期篩查，從而提高發(fā)現(xiàn)早期診斷。這對挽救癌癥患者的生命至關(guān)重要。

　　“如果能夠提前檢測出腫瘤的存在，我們拯救患者生命的機會將大大增加，”這項研究的資深作者，約翰霍普金斯大學(xué)Sidney Kimmel癌癥中心癌癥生物學(xué)的聯(lián)合主任 Victor Velculescu博士說。

　　研究人員將進一步在更大的患者群中驗證這一檢測方法的效果，同時他們希望能夠進一步優(yōu)化TEC-seq的檢測方法，提高這一檢測的靈敏度和準(zhǔn)確性。

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