兩項磷酸化蛋白質組學研究分別揭示胃癌和前列腺癌的亞型

近日，兩個獨立研究小組利用磷酸化蛋白質組學分析來表征胃癌和前列腺癌的分子亞型、臨床特征和潛在易感性。

**項研究成果發表在《Cell Reports》雜志上。日本國立癌癥中心中央醫院、京都大學等機構的研究人員采用多重液相色譜-串聯質譜（LC–MS/MS）技術，對127份治療前胃癌樣本和癌旁組織的蛋白質磷酸化模式進行分析，這些樣本來自73例I期至IV期的胃癌患者。

研究人員解釋說，這些樣本是通過內鏡活檢采集的，并在采集后20秒內冷凍在液氮中。此外，他們還收集了9例晚期胃癌患者在接受二線化療之前、期間和之后的連續活檢樣本。

“這項概念驗證研究表明，我們利用新鮮冷凍的內鏡活檢標本開展磷酸化蛋白質組學分析的方法不僅能夠確定癌癥亞型，還能捕捉到治療引起的癌癥信號動態變化，”作者在文中寫道。

研究人員根據磷酸化信號將胃癌分為三種亞型，分別為“增殖”亞型（細胞周期相關激酶激活）、“間質”亞型（富含強的EMT特征）以及“OXPHOS”亞型（與氧化磷酸化相關的蛋白質高表達），它們分別占未治療胃癌病例的35%、15%和50%。

他們的研究結果還強調了各個亞型中與治療相關的變化，包括向更多的EMT樣特征發展，以及EMT亞型中的潛在治療靶點，這種亞型之前與預后不良有關。

例如，在富含EMT的“間質”亞型中，研究人員發現間質和中性粒細胞標志物的表達都高于正常水平，同時AXL激酶和GAS6配體的活性也增強。

這促使他們在胃癌細胞系和異種移植小鼠模型中開展了一系列的實驗，以研究包括AXL酪氨酸激酶抑制劑（TKI）在內的聯合療法效果如何。他們報告稱，這種療法“對間質[胃癌]細胞系和異種移植模型具有相加的抗癌效果”。

第二項研究成果發表在《美國科學院院刊》（PNAS）上。海軍軍醫大學、中科院上海營養所等機構的研究人員利用串聯質譜技術，對41例局部前列腺癌患者的癌癥樣本和配對正常樣本進行了蛋白質組和磷酸化蛋白質組分析。

之前，海軍軍醫大學的研究人員曾繪制了中國前列腺癌基因組和表觀基因組圖譜（CPGEA），利用基因組測序、轉錄組測序和DNA甲基化分析對200多例前列腺癌患者進行分析。這項研究是在此基礎上開展的。

“通過仔細研究蛋白質及其表達、活性和遺傳信息的改變，我們旨在闡明驅動前列腺癌發展、進展和不同人群間變化的分子機制，”作者寫道。

根據10,602種蛋白質以及5,800多種蛋白質上近21,700個磷酸化位點的特征，研究人員確定了三種蛋白質組癌癥亞型，它們具有不同的分子和臨床特征。

“值得注意的是，這些蛋白質組亞型在磷酸化蛋白質組中表現出同等程度的異質性，它們具有獨特的代謝、增殖和免疫浸潤特征，”他們寫道。

除了尋找生物標志物來預測前列腺癌的復發之外，研究人員還探討了利用一種名為SPHINX31的抑制劑來靶向SRPK1激酶的可能性，SRPK1激酶能夠調節SRSF1的磷酸化。

作者認為，這項工作“為了解中國人群的前列腺癌分子機制提供了寶貴的資源，有望促進個性化治療策略的開發，并增強對前列腺癌患者的預后分析”。

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