精確計時DNA液滴分裂——邁向人造細胞的一步

人體的許多細胞功能是由稱為液-液相分離(LLPS)液滴的生物液滴控制的。這些液滴由柔軟的生物材料制成，存在于活細胞內(nèi)，但不像大多數(shù)細胞結(jié)構(gòu)那樣被膜包圍。因為它們沒有膜，LLPS液滴可以迅速適應(yīng)細胞的需要。它們可以移動、分裂、改變結(jié)構(gòu)或內(nèi)容。這種靈活性對于各種功能至關(guān)重要，例如核仁中核糖體RNA (rRNA)的轉(zhuǎn)錄，使材料在流體和凝膠狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變，以及控制細胞內(nèi)的化學(xué)反應(yīng)。

受到這些獨特特性的啟發(fā)，科學(xué)家們已經(jīng)開發(fā)出合成的LLPS液滴來模仿它們的生物對應(yīng)物。雖然在控制合成液滴的分裂和運動方面取得了重大進展，但對這些過程的精確控制仍然是一個挑戰(zhàn)。

2024年8月27日發(fā)表在《自然通訊》雜志上的一項研究標(biāo)志著該領(lǐng)域的重大突破。來自日本東京工業(yè)大學(xué)(Tokyo Tech)的研究人員開發(fā)了一種方法，可以精確控制合成DNA液滴的分裂時間，這種方法可以模擬生物L(fēng)LPS液滴。他們通過設(shè)計一個延時電路實現(xiàn)了這一點，在這個電路中，液滴的分裂是由抑制劑rna和核糖核酸酶H (RNase H)的組合來調(diào)節(jié)的。

該研究的主要作者Masahiro Takinoue教授解釋說:“我們通過將DNA液滴為基礎(chǔ)的人工細胞與化學(xué)反應(yīng)相結(jié)合，展示了時間控制的分裂動力學(xué)，這些化學(xué)反應(yīng)表現(xiàn)出短暫的非平衡松弛過程，從而導(dǎo)致人工細胞分裂的途徑控制。”

在他們的方法中，DNA液滴由y形DNA納米結(jié)構(gòu)通過六支DNA連接體連接在一起。這些連接體可以被特定的DNA序列切割成用作分裂觸發(fā)DNA的連接體。最初，分裂觸發(fā)器與稱為RNA抑制劑的單鏈RNA (ssRNA)分子結(jié)合。加入RNase H酶可以降解這些抑制劑，釋放分裂觸發(fā)器來切斷DNA連接并啟動液滴分裂。

Takinoue解釋說:“這兩種反應(yīng)導(dǎo)致DNA連接體切割的時間延遲，從而導(dǎo)致DNA液滴分裂的時間控制。”

研究人員成功地在三元混合C·a·b液滴體系中實現(xiàn)了途徑控制的分裂，該體系由三個y形DNA納米結(jié)構(gòu)由兩個連接體連接在一起組成。通過抑制和控制分裂觸發(fā)器的釋放，他們建立了兩條截然不同的分裂途徑:途徑1是C·A·b -液滴首先分裂為C-液滴，然后分裂為A·b -液滴;途徑2是C·A·b -液滴最初分裂為b -液滴，然后分裂為C·A-液滴。

然后將這種途徑控制應(yīng)用于稱為比較器的分子計算元件，該元件比較用作抑制劑rna的microRNA (miRNA)的濃度。比較器使用RNA濃度的差異來確定遵循的途徑，提供了一種定量比較RNA水平的方法，這在診斷中具有潛在的應(yīng)用價值。

雖然這項研究的化學(xué)反應(yīng)顯示出了希望，但它們是暫時的，并沒有像細胞系統(tǒng)那樣維持非平衡狀態(tài)。為了發(fā)展穩(wěn)定和可持續(xù)的非平衡系統(tǒng)，研究人員強調(diào)需要化學(xué)反應(yīng)來維持持續(xù)的能量供應(yīng)。盡管如此，該研究為進一步控制合成液滴動力學(xué)提供了有價值的基礎(chǔ)。

Takinoue說:“我們相信這項技術(shù)為創(chuàng)造具有更復(fù)雜功能的人造細胞和分子機器人提供了一種策略，例如定時控制的自我復(fù)制、藥物輸送和診斷，具有更高的準(zhǔn)確性和定量規(guī)格。”

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