利用移植化學重編程多能干細胞制備的胰島實現1型糖尿病患者臨床功能性治愈

2024年9月25日，北京大學、昌平實驗室鄧宏魁研究組，天津市**中心醫院沈中陽、王樹森研究組和杭州瑞普晨創科技有限公司合作在Cell發表題為Transplantation of Chemically Induced Pluripotent Stem-Cell-Derived Islet Under Abdominal Anterior Rectus Sheath in a Type 1 Diabetes Patient的研究論文，在國際上**報道了利用化學重編程誘導多能干細胞制備的胰島細胞移植，治療1型糖尿病的臨床研究。首位患者在移植后恢復了內源自主性、生理性的血糖調控，移植75天后完全穩定地脫離胰島素注射治療，目前療效已穩定持續1年以上。

該研究初步證明化學重編程多能干細胞制備的胰島細胞療法安全有效，實現了1型糖尿病的臨床功能性治愈。

本研究對于糖尿病治療具有重要意義。糖尿病是全球范圍內威脅人類健康的重大疾病之一，并且我國已成為全球糖尿病患病人數最多的國家。當前常用的治療方法，如胰島素注射、降糖藥物，難以實現血糖的精準調控，導致多種并發癥發生，嚴重影響患者的生活質量，甚至會危及生命。經過四十多年的臨床積累，胰島移植治療糖尿病已取得較好的臨床療效，但人胰腺供體短缺的問題，嚴重限制了其廣泛應用。

人多能干細胞制備的胰島細胞為糖尿病移植治療提供了新的來源。多能干細胞具有無限增殖的特性和分化成生物體所有功能細胞類型的能力，在細胞治療、藥物篩選和疾病模型等方向具有廣泛的重要應用價值，是再生醫學領域最具潛力的“種子細胞”。

2006年，日本科學家Shinya Yamanaka報道了使用轉基因的方式將成體細胞重編程為多能干細胞，稱為誘導多能干細胞（induced pluripotent stem cell，iPS細胞）。iPS技術為構建病人自體特異性干細胞系提供了新方法，獲得了2012年諾貝爾生理學或醫學獎。目前，通過iPS技術制備的功能細胞開展細胞治療的臨床研究逐年增加，然而迄今尚未見報道該技術在臨床上實現治愈重大疾病的突破。此外，通過轉基因過表達途徑制備的iPS細胞存在潛在安全性風險，且不能精準控制轉基因重編程的程度和效果。

2013年，鄧宏魁研究組在Science雜志發表了一項原創性的成果，僅使用外源性化學小分子就可以逆轉細胞命運（稱之為化學重編程），將小鼠體細胞重編程為多能干細胞(Chemically induced pluripotent stem cells，CiPS細胞)。在此基礎上，進一步實現了利用化學小分子將人成體細胞誘導為多能干細胞(人CiPS細胞)（Nature，2022），這一技術的建立開辟了人多潛能干細胞制備的全新途徑，這為細胞治療及人造器官提供了更為理想的細胞來源。

鄧宏魁團隊經過二十余年的系統性研究，以糖尿病治療為切入點，基于化學重編程的關鍵核心技術，建立了人CiPS細胞高效分化功能成熟胰島的方案，并在靈長類糖尿病的動物模型體內，證明了人CiPS細胞分化胰島細胞治療糖尿病的可行性、安全性和有效性（Nature Medicine，2022）。在此基礎上進一步建立了一個全新的胰島移植策略“腹直肌前鞘下移植”，實現了移植后胰島的長期存活和功能維持（Nature Metabolism，2023）。這些臨床前研究為后續開展臨床研究奠定了堅實基礎。2023年6月，研究團隊正式獲批國家干細胞臨床研究備案（備案號：MR-12-23-017130），開展了人CiPS細胞來源的胰島細胞移植治療1型糖尿病的探索性臨床研究。

研究入組的首位患者是一位病史長達11年的1型糖尿病病人，通過強化胰島素治療仍然不能有效控制血糖，為了治療糖尿病，患者于2017年5月接受了胰腺移植手術，但一年后胰腺移植失敗，并且患者群反應抗體呈現為強陽性，難以接受同種異體胰島移植，然而自體細胞移植有可能解決這個難題。本臨床研究移植前，患者血糖在目標血糖范圍內的時間比例僅為43.18%，最近一年內多次發生嚴重低血糖，威脅患者的生命安全。2023年6月25日，患者接受了自體人CiPS細胞分化胰島移植的治療。

本研究報道了該患者臨床治療達到1年的有效性和安全性臨床終點的數據。在證明安全性的基礎上，本研究獲得了臨床有效性的關鍵數據：1）移植后患者空腹血糖水平逐步恢復正常，外源胰島素需要量持續下降，從移植后第75天開始，實現了完全穩定地脫離胰島素注射治療，截止到論文發表時，患者完全脫離胰島素治療超過1年；2）糖化血紅蛋白水平在移植后一年降至4.76%；3）患者血糖達標率從基線值43.18%持續提高，移植后5個月后超過98%以上，并維持在該水平。這些結果證明了該療法實現了1型糖尿病的臨床功能性治愈。

多能干細胞技術治療需要解決的一個關鍵問題，就是如何保證體內移植細胞的安全可控性。研究團隊創新性將胰島移植到腹直肌前鞘下部位（圖2），相對于傳統的胰島移植策略，該移植方案創傷小、操作簡便、移植物易于長期追蹤觀察，并且必要時可進行移除。本研究**在臨床上實現了通過超聲和核磁手段對移植物的有效監測，極大地提高了干細胞臨床治療研究過程的安全性和可控性。

本研究利用人CiPS細胞制備的胰島，建立了糖尿病的細胞治療新途徑，實現了臨床功能性治愈糖尿病。更為重要的是，化學重編程技術制備的功能細胞在臨床治療疾病的成功，表明了化學重編程有望成為高效制備各種功能細胞類型的通用底層技術，為細胞治療在重大疾病治療上的廣泛應用開辟了一條新的途徑。