激活UBE3A的休眠的父本拷貝 有望成為Angelman綜合征的治療方法

Angelman綜合征（天使綜合征）是一種罕見的遺傳性疾病，由母親遺傳的UBE3A基因突變引起，其特征是肌肉控制能力差、語言受限、癲癇和智力殘疾。雖然目前還沒有治愈這種疾病的方法，但美國北卡羅來納大學醫學院的一項新研究正在為開發新療法奠定基礎。

北卡羅來納大學醫學院細胞生物學和生理學的凱南杰出教授、北卡羅來納大學神經科學中心副主任Ben Philpot,博士和他的實驗室已經發現了一種小分子，這種小分子可以安全、無創地傳遞，并且能夠在全腦范圍內“開啟”休眠的父親遺傳的UBE3A基因拷貝，這將導致細胞能恢復生成相應的蛋白質和功能，相當于一種針對Angelman綜合癥患者的基因治療。

與其他單基因疾病如囊性纖維化和鐮狀細胞性貧血不同，Angelman綜合癥具有獨特的遺傳特征——父親遺傳的UBE3A基因拷貝在神經元中處于休眠狀態（就像在神經正常的個體中一樣），當母體的UBE3A基因拷貝發生突變時，就會導致大腦中UBE3A蛋白的缺失——UBE3A有助于調節重要蛋白質的水平，一旦工作副本缺失會導致大腦發育嚴重中斷。基于UBE3A的父本拷貝通常在整個大腦的神經元中被“關閉”，研究人員推測，開啟UBE3A基因的父本拷貝可能有助于治療這種疾病。

研究內容

Hanna Vihma博士是Philpot實驗室的博士后研究員，也是這項研究的**作者，她和同事們從輝瑞化學遺傳文庫中篩選了2800多個小分子，以確定是否有化學分子能在患有Angelman綜合征的小鼠模型中有效地開啟父系UBE3A。

研究人員用一種熒光蛋白對小鼠的神經細胞進行基因改造，當父本的UBE3A基因被激活時熒光蛋白會發光。在用2800多個小分子治療神經元72小時后，研究人員將數千個治療過的細胞與topotecan治療過的細胞進行了比較，topotecan是一種已知可以開啟父系UBE3A的小分子，但在動物模型中缺乏治療價值。

(S)-PHA533533是一種以前被開發為抗腫瘤藥物的化合物，能夠激活父本的UBE3A基因而使神經元表達熒光，這種熒光與topotecan誘導的熒光相媲美，這意味著它的作用足夠強大，足以成功開啟父系UBE3A。研究人員利用從Angelman綜合癥患者身上提取的誘導多能干細胞證實了同樣的結果，這表明這種化合物具有臨床潛力。

此外，研究人員觀察到(S)-PHA533533在發育中的大腦中具有出色的生物利用度，這意味著它可以輕松地到達目標并停留在周圍。這是值得注意的，因為以前的基因治療天使綜合癥的生物利用度更有限。

研究視角

Vihma說:“我們之前的研究表明，拓撲異構酶抑制劑topotecan在小鼠模型中的生物利用度非常差。”“我們能夠證明(S)-PHA533533具有更好的吸收能力，并且相同的小分子可以在人類來源的神經細胞中翻譯，這是一個巨大的發現。這意味著它或類似的化合物具有治療兒童的真正潛力。”“我們發現的這種化合物在動物模型發育中的大腦中有很好的吸收效果，”“在開始臨床試驗之前，我們還有很多工作要做，但這種小分子為開發一種安全有效的治療Angelman綜合征的方法提供了一個很好的起點。”

盡管(S)-PHA533533顯示出希望，但研究人員仍在努力確定細胞內導致藥物預期效果的精確靶標。Philpot和他的同事們還需要進行進一步的研究，以改進這種藥物的藥物化學成分，以確保這種化合物——或者它的另一種版本——在未來的臨床應用中是安全有效的。

作者表示:“這種化合物不一定是我們用于臨床的最終化合物。”實驗室正在努力識別具有改進藥物特性和安全性的類似分子。“然而，這給了我們一種化合物，我們可以用它來創造一種更好的化合物以推向臨床。”

北卡羅來納大學醫學院細胞生物學和生理學特聘教授、北卡羅來納大學神經科學中心主任Mark Zylka表示，這些發表在《Nature Communications》上的研究結果標志著該領域的一個重要里程碑。目前還沒有其他小分子化合物對Angelman顯示出這么充滿希望。

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