新發現！生物分子凝聚物“分子膩子”特性被發現編碼在蛋白質序列中

生物分子凝聚物是細胞內凝聚蛋白和核酸的無膜樞紐，研究人員意識到它們與越來越多的細胞過程和疾病有關。對生物分子冷凝水形成的研究揭示了其復雜性，包括它們表現得像粘彈性材料的能力。然而，這種類似膩子性質的分子基礎是未知的。通過多機構合作，St. Jude兒童研究醫院的科學家們檢查了冷凝物中的相互作用網絡，以更好地定義與其獨特材料特性相關的規則。發表在《自然物理》雜志上的研究結果量化了與這些相互作用相關的時間尺度，解釋了為什么冷凝物像分子膩子一樣，以及它們如何“老化”成更類似于橡膠球的粘彈性固體。

“冷凝物通常被描述為液體狀，但它們的材料特性實際上可以有很大的不同，”結構生物系的共同通訊作者Tanja Mittag博士解釋說。“這取決于它們內部蛋白質的序列以及形成相互作用的壽命。”

相互作用的時間尺度決定了凝析油的性質

我們與世界互動的速度會影響世界的反應。把膩子握在手里，它最終會從指縫間流過。把它扔到墻上，它會彈回來。控制這種粘彈性行為的規則是發生在膩子內部的相互作用所固有的，膩子的形成和破裂是在組成分子編碼的時間尺度上發生的。這意味著如果我們以不同的速率與材料相互作用，材料的行為就會不同。

生物分子凝聚體作為反應中樞，在空間上組織細胞內的生物分子。它們在細胞功能和疾病，特別是神經退行性疾病，如肌萎縮性側索硬化癥(ALS)和額顳葉癡呆中的明顯豐富，帶來了一些需要回答的基本問題。雖然它們的液體樣行為引起了人們的注意，比如它們流動、交換材料和根據需要溶解的能力，但它們向更像固體的結構過渡的能力使科學家們開始質疑這些基本的材料特性。

通過圣猶達RNP顆粒的生物學和生物物理學研究合作，Mittag正在領導研究這些材料特性是如何由形成凝聚物的蛋白質的氨基酸序列決定的。目前的努力建立在對生物分子凝聚物的“分子語法”的多年研究之上，這些規則決定了分子如何通過相分離過程組織自己。

粘彈性十字路口的貼墊是至關重要的

米塔格和她的合作者此前在《科學》雜志上發表的一篇文章中建立了一個“貼紙和間隔器”模型，用于預測蛋白質是如何分離的。米塔格說:“我們所說的‘貼紙’氨基酸使成對相互作用形成網絡流體。”“現在我們明白，這些正在形成的成對接觸——它們的穩定程度和壽命——決定了凝析油的粘彈性。”

黏貼(與其他黏貼形成接觸的氨基酸)和間隔(形成黏貼圖案和排列黏貼以及與水相互作用所必需的氨基酸)的排列可以預測蛋白質的相分離行為。現在，研究人員發現，冷凝物的行為是彈性材料還是粘性材料取決于這些粘性相互作用的強度。

“如果我們進行更強的相互作用，我們可以推動它們的行為更傾向于彈性特性。我們現在知道這是如何在蛋白質序列中編碼的。”

生物分子凝聚物老化成粘彈性固體

該小組進一步探索了冷凝物如何老化，隨著時間的推移改變了它們的材料特性。該領域先前的工作集中在老化凝聚物中的蛋白質如何排列成原纖維，以高度有序的方式重復蛋白質模式。原纖維的形成與神經退行性疾病有關，如肌萎縮側索硬化癥和額顳葉癡呆，但正如研究人員發現的那樣，它只是衰老途徑中的一條途徑。

研究人員還發現了凝析油老化的另一種途徑。“我們發現，如果我們將間隔氨基酸交換為更喜歡與水相互作用的氨基酸，我們可以使冷凝物老化成固態，但它不是結晶。這不是原纖維。相反，它是一種粘彈性固體，”圣猶達結構生物系的共同**作者Wade Borcherds博士說。“這就像油灰變成了橡皮球。它們都能彈跳，但一個是固體，一個不是。”

“凝析物的研究幫助我們了解了很多一直存在于細胞中但不被理解的生物學。這項工作將這種生物學置于定量的、物理的基礎上，而不是從現象學的角度來看待它。”“現在我們知道這些材料的特性和轉變是如何在蛋白質序列中編碼的，以及它是如何真正成為粘彈性固體的。我認為這是一個重大突破。”

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