新發現！內涵體上GPCR-G蛋白信號轉導的分子調控新機制

中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究團隊揭示了分選轉運蛋白SNX25通過氧化還原依賴的方式調控內涵體GPCR-G蛋白信號轉導的分子機制。相關研究以“Redox-Modulated SNX25 as a Novel Regulator of GPCR-G Protein Signaling from Endosomes”為題在線發表于氧化還原領域權威期刊Redox Biology.

最近十幾年來，越來越多的研究表明，GPCR與G蛋白偶聯的信號轉導不僅可以發生在細胞質膜上，也可以發生在細胞內的內涵體上。內涵體上GPCR-G信號轉導與癌癥、骨骼發育、神經興奮和糖尿病等生理和病理過程密切相關。RGS蛋白(G蛋白信號轉導調節因子)能激活Gα亞基的GTP水解酶活性，促進Gα亞基的失活，從而終止G蛋白信號轉導。 RGS蛋白對質膜上GPCR-G蛋白信號轉導的調控作用被廣泛報道。但內涵體上GPCR-G蛋白信號轉導的調控機制，尤其是內涵體上G蛋白信號終止的分子機制，仍有待進一步研究。

研究團隊利用免疫沉淀-質譜聯用技術和熒光共定位等實驗方法，發現SNX25的PX結構域能結合一些經典的RGS蛋白，包括RGS2、RGS4、RGS8和RGS17。通過結構生物學和細胞生物學實驗，研究團隊發現SNX25與RGS蛋白的相互作用主要依賴SNX25-PX結構域中C566與RGS蛋白N端半胱氨酸形成的分子間二硫鍵，且該相互作用受氧化還原的調控。通過熒光共定位實驗，團隊進一步發現PXA和PXC結構域可以介導SNX25靶向內涵體。通過招募經典RGS蛋白到內涵體，SNX25可以促進內涵體上Gαi/q蛋白的失活，最終抑制內涵體上GPCR-Gi/q偶聯的信號轉導（圖1）。

此外，團隊還發現SNX25/RGS復合物不僅可以結合激活型Gi/q?(GTP結合態)，也可以結合失活型Gi/q?(GDP結合態)。通過將失活型Gi/q?募集到內涵體上， SNX25/RGS蛋白復合物還可以抑制質膜上GPCR- Gi/q信號轉導。

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