新發(fā)現NLRC5在免疫反應和細胞死亡中的作用

先天免疫系統負責保護人體免受可能導致疾病或感染的威脅。該系統依靠先天免疫傳感器來檢測和傳輸有關這些威脅的信號。對威脅作出反應的關鍵先天免疫策略之一是通過細胞死亡。圣裘德兒童研究醫(yī)院的一項新研究發(fā)現，NLRC5作為一種先天免疫傳感器起著一種以前未知的作用，引發(fā)細胞死亡。發(fā)表在《Cell》雜志上的研究結果顯示，NLRC5如何驅動PANoptosis(一種突出的炎癥細胞死亡類型)。這一認識對開發(fā)靶向NLRC5治療感染、炎癥性疾病和衰老的療法具有重要意義。

根據不同的威脅，先天免疫傳感器可以組裝復合物，如炎癥小體或泛光小體。炎性小體可以被認為是一個快速激活的緊急廣播系統，而泛光小體更像是一個應急響應單元，通常集成更多的信號和組件來應對威脅。先天免疫傳感器是如何工作的——是什么觸發(fā)了它們的行動——一直是一個謎，研究人員幾十年來一直在研究這個謎。

核苷酸結合寡聚結構域樣受體(NLRs)是一個參與炎癥信號傳導的重要分子大家族。它們通常被認為是檢測威脅的先天免疫傳感器。然而，幾種nlr在傳感中的具體作用尚不清楚。圣猶達大學的科學家們在一個大屏幕上測試了一個特定的NLR, NLRC5，看看是什么威脅激活了它。通過他們的努力，他們發(fā)現煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)是一種能量產生所必需的分子，其耗竭會通過PANoptosis觸發(fā)NLRC5介導的細胞死亡。

通訊作者，圣猶達免疫學系副主任Thirumala-Devi Kanneganti博士說：“免疫學和先天免疫領域**的問題之一是NLR家族的不同成員感知到什么，以及它們的功能是什么。NLRC5是一種神秘的分子，但現在我們有了答案——它作為一種先天免疫傳感器和細胞死亡調節(jié)劑，通過形成一種復合物來驅動炎癥細胞死亡，即PANoptosis。”

識別NLRC5觸發(fā)器

Kanneganti實驗室的科學家們進行了嚴格的篩選，以了解哪些威脅會觸發(fā)NLRC5。這包括觀察病原體，如細菌和病毒，以及病原體相關分子模式(PAMPs)和損傷相關分子模式(DAMPs)，它們可以由感染或模仿感染或損傷或疾病的原因釋放或釋放，以及其他危險信號，如細胞因子(免疫信號分子)。

研究人員還研究了血紅素，這是血紅蛋白中負責攜帶氧氣的成分。感染或疾病會導致紅細胞破裂，這一過程被稱為溶血。這會將血紅蛋白釋放到血液中。當血紅蛋白分解成它的組成部分時，它會釋放出游離血紅素，而血紅素會引起嚴重的炎癥和器官損傷。研究人員測試了許多不同的病原體、PAMPs和DAMPs的組合，看看NLRC5是否需要產生反應。

“在我們測試的所有組合中，我們發(fā)現血紅素加PAMPs或細胞因子的組合特異性地誘導NLRC5依賴性炎癥細胞死亡PANoptosis，”圣裘德免疫學系的共同**作者Balamurugan Sundaram博士說。“我們的研究結果**表明，NLRC5對溶血反應至關重要，而溶血可能發(fā)生在感染、炎癥性疾病和癌癥期間。”

能量消耗觸發(fā)NLRC5功能

在確定了含有血紅素的PAMP、DAMP和觸發(fā)NLRC5依賴性炎癥細胞死亡的細胞因子組合后，研究人員進一步研究了NLRC5是如何被調節(jié)的。他們發(fā)現NAD水平驅動NLRC5蛋白的表達。如果NAD耗盡，那就會發(fā)出警報，表明免疫系統應該識別出威脅。研究人員發(fā)現NLRC5可以感知NAD的缺失，從而觸發(fā)PANoptosis。圣猶達免疫學系共同**作者Nagakannan Pandian博士說：“通過補充NAD前體煙酰胺，我們降低了NLRC5蛋白的表達和PANoptosis。在治療方面，煙酰胺作為一種營養(yǎng)補充劑被廣泛研究，我們的研究結果表明，它可能有助于治療炎癥性疾病。”研究人員還發(fā)現NLRC5與NLRP12處于NLR網絡中，它們與其他細胞死亡分子一起形成NLRC5- panoptosome復合物，引發(fā)炎癥細胞死亡。這一發(fā)現建立在Kanneganti實驗室之前的研究基礎上，該研究展示了NLRP12在泛視功能障礙中的作用。

治療發(fā)展的一個有希望的目標

NLRs與感染、炎癥、癌癥和衰老相關的疾病有關。這使得它們成為開發(fā)新療法的有趣目標。Kanneganti實驗室的工作表明，在溶血和炎癥疾病模型中，刪除Nlrc5可以通過PANoptosis保護炎癥細胞死亡，并預防疾病病理，使Nlrc5具有令人興奮的治療前景。

“我們已經獲得的關于先天免疫感知如何工作的基本知識可以轉化為許多疾病和病癥，”Kanneganti說。“衰老、傳染病、炎癥性疾病——這些沒有靶向治療的疾病，這可能是一種選擇。”

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