哪一條DNA鏈?zhǔn)軗p會(huì)影響細(xì)胞的突變圖譜？

癌癥基因組是各種突變過程的產(chǎn)物，而這些突變往往積累了數(shù)十年之久。愛丁堡大學(xué)、劍橋大學(xué)和德國(guó)癌癥研究中心的科學(xué)家們近日分析了腫瘤在接觸誘變化學(xué)物質(zhì)后的分子演化過程。

這篇題為“ Strand-resolved mutagenicity of DNA damage and repair ”的論文于6月12日發(fā)表在《Nature》雜志上。

DNA受到化學(xué)物質(zhì)損傷后，受損和未受損的DNA鏈在細(xì)胞分裂過程中彼此分離。細(xì)胞通常不會(huì)立即修復(fù)DNA損傷，病變會(huì)在數(shù)輪的細(xì)胞分裂中持續(xù)存在。受損的DNA可以被特殊的聚合酶（移損聚合酶）復(fù)制。

然而，這些酶會(huì)隨機(jī)摻入核苷酸或直接跳過受損的核苷酸。因此，子細(xì)胞呈現(xiàn)不同的突變圖譜。研究人員將其稱為“病變分離（lesion segregation）”。這會(huì)導(dǎo)致腫瘤等克隆細(xì)胞群出現(xiàn)復(fù)雜的突變模式，并有望揭示癌細(xì)胞從其“祖先”那里繼承了哪些受損的DNA鏈。

由愛丁堡大學(xué)的Martin Taylor、劍橋大學(xué)的Duncan Odom以及德國(guó)癌癥研究中心的Sarah Aitken領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)探究了DNA損傷和DNA修復(fù)的不對(duì)稱性是如何產(chǎn)生的。他們特別想弄清楚，DNA兩條鏈中的哪一條受損會(huì)對(duì)突變率產(chǎn)生影響。

盡管DNA的兩條鏈?zhǔn)菍?duì)稱的，但它們?cè)谠S多方面都有所不同：只有一條鏈被讀取到RNA中，在復(fù)制過程中，兩條鏈的復(fù)制機(jī)制不同，修復(fù)酶的可及性也不同。

研究團(tuán)隊(duì)用小鼠模型來(lái)研究二乙基亞硝胺（DEN）是如何損傷肝細(xì)胞并最終導(dǎo)致肝癌的。這種物質(zhì)對(duì)人類和動(dòng)物都有致癌作用，常用于誘導(dǎo)肝臟病變。它經(jīng)過CYP2E1代謝產(chǎn)生乙醛和烷基化產(chǎn)物，產(chǎn)物與DNA加合誘導(dǎo)突變。

在這項(xiàng)研究中，他們采集了98只小鼠的237個(gè)腫瘤，分析了超過700萬(wàn)個(gè)突變。與預(yù)期相反，他們發(fā)現(xiàn)盡管DNA兩條鏈（前導(dǎo)鏈和滯后鏈）的復(fù)制過程不同，但它們的突變率卻沒有顯著差異。

他們還發(fā)現(xiàn)，在遇到損傷時(shí)，這兩個(gè)過程以相同的效率招募相同的損傷旁路機(jī)制。這與紫外線誘導(dǎo)加合物的不對(duì)稱鏈耐受性形成鮮明對(duì)比，并有助于人們了解細(xì)胞如何處理吸煙和癌癥治療造成的DNA損傷。

在持續(xù)未修復(fù)的DNA損傷位點(diǎn)上，幾種不同突變的積累可用來(lái)測(cè)定整個(gè)基因組中的修復(fù)效率，分辨率達(dá)到單核苷酸水平。

研究人員發(fā)現(xiàn)，DNA損傷誘導(dǎo)的突變?cè)诤艽蟪潭壬先Q于DNA可及性對(duì)修復(fù)效率的影響，而不是損傷發(fā)生的位置。

最后，他們還揭示了特定的基因組條件，這些條件通過破壞“核苷酸切除修復(fù)”的保真性來(lái)積極驅(qū)動(dòng)促癌突變的發(fā)生。

共同通訊作者、劍橋大學(xué)的Duncan Odom博士總結(jié)道：“我們的研究結(jié)果揭示了DNA損傷產(chǎn)生、耐受和修復(fù)的鏈不對(duì)稱機(jī)制如何為癌癥基因組的進(jìn)化奠定基礎(chǔ)。”

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