研究發現可增強神經膠質細胞的蛋白質

   最近發表在《Nature Neuroscience》雜志上的一項研究表明，PLXNB1編碼的Plexin-B1調節阿爾茨海默病(AD)斑塊周圍神經膠質網的激活。

   阿爾茨海默病是一個重大的醫學挑戰，因為沒有有效的治療方法。雖然淀粉樣斑塊是阿爾茨海默病病理的標志，但驅動淀粉樣β (Aβ)沉積、清除和斑塊壓實的因素知之甚少。最近的研究揭示了小膠質細胞對Aβ的吞噬和加工。小膠質細胞吞噬活性促進斑塊壓實，限制健康神經元暴露于斑塊。此外，斑塊的小膠質覆蓋可作為限制神經突暴露于神經毒性原纖維Aβ熱點的屏障。淀粉樣斑塊也被反應性星形膠質細胞包圍。因此，小膠質細胞和反應性星形膠質細胞與Aβ和彼此密切相互作用，形成斑塊周圍膠質細胞網。

Plexin-B1是一種軸突引導受體;叢蛋白及其同源配體在發育、癌癥和成人生理過程中介導細胞間的通訊。先前，作者發現Plexin-B1是遲發性AD的子網絡中的樞紐基因。此外，其他研究獨立地認為Plexin-B1參與AD的病理生理;然而，缺乏體內功能數據。

   在本研究中，研究人員探討了Plexin-B1在AD中的功能意義。他們研究了基因表達數據庫，發現Plexin-B1在人和小鼠中樞神經系統(CNS)的星形膠質細胞中主要表達。應用RNAscope原位雜交和免疫熒光技術對6月齡AD淀粉樣變性小鼠模型(APP/PS1小鼠)腦切片進行觀察。

   在斑塊周圍膠質纖維酸性蛋白(GFAP+)反應性星形膠質細胞中觀察到高密度的Plxnb1 mRNA。斑塊周圍活化的小膠質細胞缺乏Plxnb1 mRNA。此外，使用Plxnb1敲除(PB1-KO)等位基因在Plxnb1啟動子和初始外顯子前含有LacZ盒來評估叢蛋白b1的表達。

將PB1-KO等位基因選育至APP/PS1小鼠。6個月大Plxnb1+/-小鼠的LacZ/X-Gal染色顯示斑塊附近有明顯的X-Gal信號。這證實了斑塊周圍區域叢狀蛋白b1的上調。此外，人AD標本的免疫組織化學分析顯示淀粉樣斑塊周圍有Plexin-B1信號。

   接下來，比較添加Plxnb1和不添加Plxnb1的APP/PS1小鼠斑塊周圍膠質網絡的細胞結構。Plexin-B1缺失導致斑塊周圍神經膠質網的足跡小得多。此外，不含Plxnb1的小鼠斑塊相關星形膠質細胞的細胞-細胞距離減少。Plexin-B1消融術導致更小、更致密的膠質網絡，斑塊覆蓋率增加。

此外，Plexin-B1的缺失減少了斑塊周圍小膠質細胞的數量和斑塊相關小膠質細胞的間距。接下來，對含有和不含有Plexin-B1的小鼠的前額皮質進行大量RNA測序。這揭示了超過2700個差異表達基因(DEGs)。通路分析表明，在缺乏Plexin-B1的小鼠中，上調的DEGs富集了與突觸功能和神經系統發育相關的基因本體術語。

相反，下調的基因與組織炎癥和損傷、機械刺激檢測和蛋白質去乙酰化酶活性有關。總的來說，Plexin-B1消融具有保護作用，增強突觸/神經元功能，減輕神經炎癥和細胞死亡。接下來，進行單細胞RNA測序。

   在標記基因表達所定義的10個不同簇中，小膠質細胞形成了**的簇，其次是內皮細胞和星形膠質細胞。星形膠質細胞形成9個轉錄不同的亞簇(sc-0至sc-8)。Sc-8星形膠質細胞富集于AD小鼠模型中觀察到的疾病相關星形膠質細胞(DAAs)的基因特征。

   小膠質細胞簇形成了11個亞簇，其中sc-9亞簇與AD小鼠模型中的疾病相關小膠質細胞(DAM)密切相關。此外，Plexin-B1缺失增強了星形膠質細胞到小膠質細胞的信號傳遞，具有化學吸引、脂質代謝和神經保護作用。此外，小膠質細胞與星形膠質細胞之間的通訊受到Plexin-B1缺失的影響，盡管它再次以增強為主。

   淀粉樣斑塊的組織學檢查顯示，斑塊大小小得多的PB1-KO小鼠斑塊負荷顯著減少。最后，采用Barnes Maze行為學方法比較PB1-KO對APP/PS1小鼠記憶性能的影響。他們觀察到PB1-KO小鼠在習得訓練試驗中的工作記憶表現有顯著改善。相比之下，在探針試驗中，PB1-KO小鼠和非PB1-KO小鼠的記憶回憶相似。

   該研究表明，斑塊周圍神經膠質網星形膠質細胞Plexin-B1表達上調，并參與斑塊周圍神經膠質細胞的動員和細胞間距離。在缺乏Plexin-B1的情況下，斑塊周圍網中的細胞-細胞距離減少，膠質突起對斑塊的覆蓋增強。此外，Plexin-B1缺失誘導的轉錄變化與dam和DAAs活化的改善以及信號通信的增強有關。總的來說，結果表明Plexin-B1抑制是阿爾茨海默病的一種替代治療策略。

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