新研究！關于肌肽介導細胞內pH穩態調控腫瘤免疫的研究成果

近日，廣東省人民醫院高平教授團隊及中國科學技術大學張華鳳教授團隊合作在《Nature Immunology》發表題為“Carnosine regulation of intracellular pH homeostasis promotes lysosome-dependent tumor immunoevasion”的文章，該工作發現了腫瘤細胞維持胞內pH穩態的新機制，并解析了細胞內pH穩態如何通過調控溶酶體功能實現腫瘤免疫逃逸。廣東省人民醫院為最后通訊作者單位，高平教授為最后通訊作者。

腫瘤細胞在糖代謝過程中一個典型的特征就是“Warburg 效應”，即腫瘤細胞傾向于利用糖酵解過程為細胞提供能量。然而，糖酵解過程產生中間代謝物為腫瘤細胞合成大分子物質提供前體的同時，也會導致代謝物乳酸的產生，進一步促使細胞內pH的降低。但是實際上，腫瘤細胞內的pH并沒有降低，而細胞外的pH卻顯著降低，表明腫瘤細胞將產生的酸轉運到細胞外。前人關于細胞內pH調控的研究主要集中在細胞膜上的H⁺轉運載體上，但是有一個問題一直被忽視，細胞內其實是處于負電荷的狀態，而帶有正電荷的氫離子在這種環境中是很難進行穿梭和自由移動的，這時氫離子的移動需要緩沖物質。早期的研究中，生理學家發現有一些物質在不同pH條件下能夠中和H⁺，充當H⁺的穿梭載體。但在腫瘤細胞中，類似的可移動緩沖物質是否存在以及如何發揮作用，目前還沒有報道。此外，近期研究發現胞內pH參與調控了多種生物學過程，而關于胞內pH在腫瘤進展中的作用，尤其是與腫瘤免疫的調控關系仍不清楚。

該研究從代謝物的角度出發，尋找低氧下能維持細胞內pH 穩態的緩沖物質。通過靶向代謝組學鑒定出肌肽在低氧處理的肝癌細胞系中顯著升高，并且發現肌肽主要通過三種機制調控腫瘤細胞內pH穩態：1）肌肽作為一種緩沖物質，能夠偶聯細胞質中釋放的 H⁺來減緩酸中毒；2）肌肽作為可移動的質子轉運體，加速細胞質質子擴散，從而為定位于細胞膜上的傳統質子轉運體（如MCT1/4）提供 H⁺，進一步將 H⁺排出細胞外；3) 肌肽通過轉運載體直接將H⁺轉運到細胞外或溶酶體中。在解析低氧下腫瘤細胞肌肽濃度升高的原因時，發現了催化肌肽生成的肌肽合酶（CARNS）的新變體，將其命名為CARNS2，是由低氧微環境誘發可變剪切生成的。

該研究通過共聚焦顯微鏡成像實驗，發現肌肽介導的腫瘤細胞內pH穩態促進溶酶體定位在細胞核附近發揮降解轉錄抑制因子NFX1的功能，導致免疫檢查點蛋白Galectin-9的累積，從而促進了CD8⁺ T細胞介導的免疫逃避和腫瘤的發生。最后分析臨床肝癌病人樣本和小鼠的原發性肝癌組織，發現與對應的癌旁組織相比，腫瘤組織中CARNS2和Galectin-9的表達是顯著升高的，而NFX1的表達是顯著降低的。除此之外，研究發現CARNS2的表達與肝癌病人的疾病進展呈正相關，而NFX1則是相反的，表明CARNS2/ NFX1/ Galectin-9調控軸與肝癌的進展密切相關。

該項研究闡明了一種新的調控腫瘤細胞內pH穩態的分子機制，并證明了溶酶體如何通過靶向NFX1降解和Galectin-9激活實現腫瘤免疫逃逸，為開發包括細胞內pH干預、溶酶體抑制和免疫檢查點阻斷在內的聯合療法以提高肝癌治療的有效性提供了研究基礎。

本網站所有轉載文章系出于傳遞更多信息之目的，轉載內容不代表本站立場。不希望被轉載的媒體或個人可與我們聯系，我們將立即進行刪除處理。