全長HIV-1 RNA的單分子表轉錄組學分析揭示了位點特異性m6As的功能作用

一項新的研究發現，HIV-1 RNA基因組中的一種化學修飾，其功能一直是科學界爭論的問題，現在已被證實是病毒在感染宿主細胞后存活和繁殖的關鍵。

這種對HIV-1 RNA的改變是一種微小的化學修飾，對RNA的腺苷組成部分m6A進行修飾，是所有生命形式中常見的RNA編輯過程，涉及改變基因表達和蛋白質產生。功能效應通常代表細胞解決方案，但在某些情況下，導致疾病。

俄亥俄州立大學的研究人員通過發展技術進步來觀察HIV-1 RNA的全長，發現m6A修飾幾乎只發生在HIV-1 RNA基因組上的三個特定位置上——在總共242個可以容納m6A的潛在位點中——這三個m6A在病毒復制中至關重要。這一發現表明，冗余是系統內置的，進一步的分析表明，HIV-1確實是這種情況。

“這些位點對于產生病毒蛋白質和產生病毒基因組RNA非常重要，”資深研究作者Sanggu Kim說，他是俄亥俄州立大學獸醫生物科學副教授和逆轉錄病毒研究中心的研究員。

“一個有趣的問題是，為什么艾滋病毒維持多個m6a ?我們的結論是，m6A是如此重要，以至于HIV想要有多個m6A來實現冗余。如果它丟失了一個或兩個，沒關系。如果這三者都輸了，那就有問題了。”

盡管任何與這項工作相關的藥物開發都需要數年時間，Kim說，這一發現表明，針對特定位點的m6A修飾可能是設計一種重要的HIV感染新療法的基礎。

這項研究4月11日發表在《自然微生物學》雜志上。

HIV-1是人類免疫缺陷病毒中最常見的一種，它攻擊免疫細胞并利用它們復制自身。根據美國疾病控制與預防中心2023年的報告，美國估計有120萬人感染艾滋病毒。

Kim說，這種病毒是一個很好的例子，說明為什么近年來對RNA修飾的研究受到了很多關注。RNA曾經被認為是DNA基因和維持生命的蛋白質之間的“中間人”，現在人們知道它不僅包含遺傳信息，還具有重要的功能——部分原因是伴隨其信使任務的化學修飾。

Kim說:“特別是因為艾滋病毒是一種RNA病毒，具有非常緊湊的RNA基因組，它必須在其RNA基因組中編碼所有生存信息——它不僅使用核苷酸序列，而且使用RNA的所有化學和結構特征作為編碼來執行其感染宿主細胞。”“我們知道RNA功能的每個方面都非常重要，但我們并不真正知道RNA的這些化學和結構修飾是如何調節病毒感染的。”

雖然已知m6A (n6 -甲基腺苷的縮寫)修飾存在于HIV-1中，但之前的研究得出了相互矛盾的結果，即它是對病毒有益還是有害，主要是因為它的位置未知，而且了解其作用的努力是基于敲除宿主細胞基因，而不是使病毒基因組本身發生突變。

Kim和他的同事使用并改進了一種叫做納米孔直接RNA測序的技術來觀察HIV-1的RNA基因組的全長，因為RNA是一種出了名的不穩定和復雜的分子，所以觀察起來很棘手。

該團隊首先發現了三個m6A的修改和它們的具體位置。從那里，研究人員分析了具有不同m6A修飾集合的單個RNA分子，包括具有多個m6A的分子和僅具有三個m6A中的一個的分子。他們發現，任何m6A修飾的集合，無論m6A的數量或位置如何，都會產生類似的功能變化。然而，這三種物質的去除對病毒造成了毀滅性的影響——這是一個確鑿的證據，表明這些m6a是多余的。

“到目前為止，我們還不知道哪些核苷酸被修改了，它們是如何起作用的，以及它對病毒或細胞有多重要。我們的論文解決了這些重要問題的關鍵，”Kim說。

“如果它們以同樣的方式運作，為什么艾滋病毒需要這三種修改?”他說。“我們的研究**表明，HIV-1在RNA水平上利用了這種獨特的、重要的機制來實現其進化利益。”

幾乎所有現有的HIV藥物都能阻斷病毒復制，但沒有藥物能抑制病毒RNA和蛋白質的產生。關于HIV-1的RNA修飾還有更多需要了解的，但Kim說這項工作暗示了開發針對這些后期步驟的治療方法的潛力。

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