研究證明“裸”mRNA疫苗可以預防SARS-CoV-2

之前的研究表明，在小鼠和靈長類動物中，僅皮內給藥mRNA(裸mRNA)而不受納米顆粒保護，可誘導對SARS CoV-2(一種引起COVID-19的病毒)的強效疫苗接種。mRNA高度不穩定，通常被認為需要微小的膠囊，如脂質納米顆粒(LNPs)。

本文報道的方法是**個證明可以預防SARS-CoV-2的裸mRNA疫苗。不使用極有可能引起全身不良事件的LNPs，該疫苗可允許重復給藥。目前正在進行臨床試驗。詳細的研究結果將于2024年4月2日美國東部時間上午11點在線發表在國際醫學雜志《分子療法》上。這篇論文是免費開放獲取的。

在2019冠狀病毒病大流行期間，mRNA疫苗表現出了**的功效，全世界接種了數十億劑。然而，在其快速發展的同時也出現了挑戰，特別是相對強烈的不良反應，包括嚴重的不良反應，這仍然是一個重大問題。雖然在大流行期間，這些不良反應在有限劑量下可能被認為是可以接受的，但對于正在進行的COVID-19增強劑和將mRNA疫苗應用于其他傳染病，需要一個允許在一生中多次使用的更安全的平臺。

目前的mRNA疫苗與不良反應有關，主要歸因于攜帶mRNA的脂質納米顆粒(LNPs)(“包裹在脂質外衣中的mRNA”)。LNPs具有免疫刺激特性，可溢出注射部位，導致全身炎癥反應。盡管如此，LNPs在疫苗功效中發揮著至關重要的作用，如[功能1]阻止mRNA降解并有效地將mRNA傳遞到細胞中，[功能2]遷移到淋巴結將mRNA傳遞到免疫細胞中，[功能3]通過免疫刺激脂質刺激免疫系統。本研究旨在在不依賴LNPs的情況下獲得這些功能。

本研究提供了一種直接和安全的設計，即“裸mRNA”的管理。關于[功能II]，很少有免疫細胞存在于肌肉組織中，而肌肉組織是mRNA疫苗目前的給藥部位。因此，免疫細胞更豐富的皮膚組織成為攻擊目標。此外，對于[功能一]，研究小組使用了“噴射注射器”，利用射流誘導的物理應力促進mRNA傳遞到皮膚細胞。

在一項報告研究中，與傳統針頭和注射器注射相比，“噴射注射器”將mRNA的遞送效率提高了100倍以上。此外，mRNA停留在注射部位，沒有可檢測到的全身滲漏。另一方面，攜帶mRNA的LNPs(隱藏在脂質外殼中的mRNA)在皮內給藥后遷移到肝臟、脾臟和其他全身器官，引發那里的炎癥。此外，在我們的方法中，注射部位的炎癥非常輕微，而“隱藏在脂質外衣中的mRNA”會誘導炎癥細胞浸潤和組織壞死。

接下來，研究小組首先使用模型抗原證明了“裸mRNA”的疫苗接種能力。在**耐受劑量下，噴射注射器顯著提高了抗體產生的效率，達到與“隱藏在脂質涂層中的mRNA”相當的水平。這些抗體對抗體內的病毒，防止感染，但它們不能清除被感染的細胞。另一方面，細胞免疫清除這些病變細胞，在預防嚴重疾病中起著關鍵作用。有趣的是，“裸mRNA疫苗”有效地增加了免疫細胞的數量，如cd4陽性T細胞和cd8陽性T細胞。然后，研究小組針對SARS-CoV-2病毒刺突蛋白接種“裸mRNA”疫苗后進行病毒攻防實驗。與未接種疫苗的對照組相比，接種疫苗顯著降低了肺部病毒的數量，減輕了肺部炎癥。該疫苗為食蟹猴提供了與小鼠相當的疫苗效力，且無明顯不良反應。

本研究還包括機理分析。關于[功能二]，“裸mRNA疫苗”停留在注射部位，不遷移到淋巴結。另一方面，在注射部位攝取mRNA的抗原提呈細胞(注6)遷移到淋巴結，這可能有助于疫苗接種的有效性。事實上，疫苗誘導了注射部位附近淋巴結的成熟。對于[功能三]，“噴射注射器”引起局部注射部位的短暫炎癥，募集淋巴細胞。針刺和注射器注射裸mRNA沒有引起這種炎癥反應。這些結果提示，通過“噴射器”的免疫刺激可能起到“物理佐劑(注7)”的作用，以提高疫苗接種效果。觀察到局部炎癥反應在幾天內消失。

總之，“裸mRNA疫苗”減少了全身性不良反應，這是“mRNA被脂質涂層掩蓋”的問題，并誘導了足以保護免受傳染病侵害的免疫力。這是僅用mRNA預防傳染病的世界領先成就。實際上，這種疫苗可能會成為一個平臺，允許重復劑量，輕微的不良反應。目前正在進行進一步的研究，計劃于2026年進行臨床試驗。

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