hMEX3B特異性調控T細胞表面HLA-A介導腫瘤逃逸的分子機制方面取得突破性進展

有研究表明hMEX3B，一種RNA結合蛋白，是黑色素瘤對PD-1阻斷免疫治療耐藥的重要調節因子。在一組接受抗PD-1檢查點阻斷治療的黑色素瘤患者中，黑色素瘤細胞中hMEX3B的低表達與應答密切相關。hMEX3B的這種作用依賴于內源性HLA-A的表達，可以通過過表達外源性HLA-A來逆轉。此外，hMEX3B通過結合HLA-A mRNA的3'UTR來降低HLA-A的水平。這說明抗原呈遞是免疫檢查點阻斷耐藥機制的關鍵途徑，hMEX3B在該途徑中發揮重要作用。盡管如此，hMEX3B如何結合HLA-A mRNA的3'UTR，如何調控HLA-A的表達，仍存在一些不明確的問題。

MEX-3家族蛋白在哺乳動物中，有4個mex-3家族基因編碼4種同源蛋白(hMEX3A~hMEX3D)。所有四種hMEX-3蛋白都由N端兩個串聯KH結構域和C端一個典型的C3HC4型鋅指結構域組成。為了闡明hMEX3B蛋白與HLA-A mRNA相互作用的分子機制，研究人員首先在HLA-A mRNA的3’UTR的序列中篩選出了與hMEX3B具有高親和力的RNA片段，并通過一系列生化實驗證明了相較于單獨的KH1和KH2結構域而言， 串聯的兩個KH結構域（KH1/2）與底物RNA的親和力提高了100倍以上，說明了串聯的KH結構域對于特異性的識別底物RNA是充分且必要的。

接下來，研究人員對復合物中單個KH結構域及其對應的底物RNA進行了結構研究。通過核磁主鏈指認和化學位移擾動實驗，分別確定了KH1、KH2結構域和 KH1/2結構域識別底物RNA的關鍵殘基。通過比較KH1、KH2結構域和 KH1/2結構域的擾動的化學位移，發現參與擾動的殘基是極其相似的；**的區別是KH1/2結構域中的一些殘基擾動得會更加劇烈。這一發現表明KH1/2結構域與12ntRNA的結合親和力比KH1、KH2結構域與對應的6nt-RNA的結合親和力要強得多，這與前面的親和力實驗結果相匹配。在此基礎上，研究人員基于小角散射的實驗數據，運用分子動力學模擬的方法搭建了hMEX3B與其底物RNA相互作用的結構模型（圖1）。通過對結構的分析，研究人員發現，RNA結合于KH結構表面的正電荷溝槽中。而在這個溝槽中，兩個氨基酸群（GxxG基序和一對TR）像手指一樣鉗住底物RNA，雖然其中的GxxG基序前人已經報道過了，但是這一組蘇氨酸（T）和精氨酸（R）則是未曾報道過的。

該研究綜合利用結構生物學，生物化學和細胞生物學的方法，系統深入地分析了hMEX3B蛋白質特異性識別底物HLA-A mRNA的分子機制。hMEX3B作為抗PD-1抗體治療的負效應物，通過降解其mRNA來降低HLA-A的含量，從而增加腫瘤細胞的免疫逃逸（圖2）。研究人員詳細系統地研究了hMEX3B與其底物RNA相互作用的特點，特別是兩個KH結構域自發協調工作的必要性。綜上所述，此研究闡明了hMEX3B蛋白在腫瘤細胞免疫應答過程中如何在翻譯抑制中發揮關鍵作用，這可能為靶向hMEX3B的潛在基因治療提供了新的窗口，特別是對于PD-1抗體治療失敗的患者，并為研究其他MEX-3家族蛋白的分子機制和功能提供了思路和線索。

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