運(yùn)動(dòng)障礙ALS和認(rèn)知障礙FTLD之間存在顯著的分子重疊

從表面上看，運(yùn)動(dòng)方面的障礙-肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）和認(rèn)知方面的障礙-額顳葉變性（FTLD）的表現(xiàn)形式截然不同，后者的臨床表現(xiàn)為額顳葉癡呆（FTD）。此外，它們影響的大腦區(qū)域也不同。

然而，醫(yī)生和科學(xué)家卻發(fā)現(xiàn)了一些相似之處，《Cell》雜志上發(fā)表的一項(xiàng)新研究表明，這兩種疾病在細(xì)胞和分子水平上存在顯著的重疊，揭示了有望應(yīng)用于疾病治療的潛在靶點(diǎn)。

麻省理工學(xué)院（MIT）和梅奧診所（Mayo Clinic）的科學(xué)家們領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)新研究。他們追蹤了73名個(gè)體死后大腦樣本中62萬個(gè)細(xì)胞的RNA表達(dá)模式，這些細(xì)胞覆蓋了運(yùn)動(dòng)皮層和前額葉皮層的44種不同細(xì)胞類型。

共同通訊作者、麻省理工學(xué)院計(jì)算機(jī)科學(xué)與人工智能實(shí)驗(yàn)室教授Manolis Kellis稱：“我們重點(diǎn)研究了兩個(gè)大腦區(qū)域，我們預(yù)計(jì)兩種疾病會(huì)對(duì)這兩個(gè)區(qū)域產(chǎn)生不同的影響。事實(shí)證明，在分子和細(xì)胞水平上，兩種疾病的變化幾乎是相同的，并且影響了兩個(gè)區(qū)域內(nèi)幾乎相同的細(xì)胞亞群。”

這項(xiàng)研究最突出的成果之一是，在這兩種疾病中，最脆弱的神經(jīng)元所表達(dá)的基因以及這些基因在疾病中的表達(dá)變化幾乎是相同的。

另一名通訊作者、麻省理工學(xué)院皮考爾學(xué)習(xí)與記憶研究所副教授Myriam Heiman表示：“這些相似之處非常驚人，表明ALS的治療方法適用于FTLD，反之亦然。我們的研究有望指導(dǎo)人們開發(fā)出對(duì)這兩種疾病都有效的治療方案。”

這項(xiàng)研究的另一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)是，盡管之前認(rèn)為遺傳性和散發(fā)性疾病的病因不同，但大腦供者表現(xiàn)出類似的基因表達(dá)變化。這表明，下游的類似分子過程出了問題。

“幾乎無法區(qū)分”

研究人員發(fā)現(xiàn)，在觀察受影響最嚴(yán)重的細(xì)胞時(shí)，這種重疊尤其明顯。ALS會(huì)導(dǎo)致進(jìn)行性癱瘓并最終死亡，影響**的細(xì)胞是運(yùn)動(dòng)皮層第5層的上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（UMN）。在行為變異型額顳葉癡呆（bvFTD）中，最脆弱的神經(jīng)元是紡錘形神經(jīng)元，也就是位于大腦額葉區(qū)第5層的von Economo細(xì)胞。

新研究表明，盡管這些細(xì)胞在顯微鏡下看起來不同，在大腦回路中形成的連接也不同，但它們?cè)诮】岛筒∽兦闆r下的基因表達(dá)卻驚人地相似。

**作者、麻省理工學(xué)院的研究生Sebastian Pineda表示：“UMN和紡錘形神經(jīng)元看起來一點(diǎn)也不像，而且生活在大腦的不同區(qū)域。不過令人驚訝的是，它們?cè)诜肿铀缴蠋缀鯚o法區(qū)分，對(duì)疾病的反應(yīng)也非常相似。”

研究人員發(fā)現(xiàn)，這兩種疾病涉及到的多個(gè)基因都與初級(jí)纖毛有關(guān)，初級(jí)纖毛是細(xì)胞表面的微小天線狀結(jié)構(gòu)，可以感知細(xì)胞周圍環(huán)境的化學(xué)變化。纖毛是引導(dǎo)軸突生長所必需的。他們發(fā)現(xiàn)，對(duì)這一過程依賴性較強(qiáng)的細(xì)胞在每種疾病中都更加脆弱。

分析還發(fā)現(xiàn)，另一種高度表達(dá)SCN4B基因的神經(jīng)元也具有許多相同的特征，并表現(xiàn)出類似的破壞，但它以往與這兩種疾病都沒有關(guān)聯(lián)。“也許是這種了解不多的細(xì)胞群的變化導(dǎo)致了各種疾病現(xiàn)象的產(chǎn)生，” Heiman談道。

除了神經(jīng)元之外，研究人員還描述了其他腦細(xì)胞類型的基因表達(dá)差異。值得注意的是，他們?cè)诖竽X循環(huán)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)了一些問題跡象。血腦屏障（BBB）在這兩種疾病中都受到了損害，眾所周知血腦屏障是一種過濾系統(tǒng)，嚴(yán)格控制哪些分子可以通過血管進(jìn)入或離開大腦。

基于以往的研究，他們發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)變性過程中，維持血管完整性所需的蛋白質(zhì)減少或錯(cuò)位。他們還發(fā)現(xiàn)了HLA-E的減少，這種分子被認(rèn)為可以抑制免疫系統(tǒng)對(duì)血腦屏障的降解。

考慮到ALS和FTLD在分子和機(jī)制上的許多相似之處，Heiman和Kellis說，他們很好奇為什么有些患者表現(xiàn)為ALS，有些患者表現(xiàn)為FTLD，而另一些患者則表現(xiàn)為ALS和FTLD。

“我們的單細(xì)胞分析揭示了ALS、FTLD、亨廷頓病、阿爾茨海默病、血管性癡呆、路易體癡呆及其他幾種罕見的神經(jīng)退行性疾病之間有許多共同的生物學(xué)通路，” Kellis談道。“這些共同的特征可以為精準(zhǔn)而個(gè)性化的療法開發(fā)提供新的模塊化方法，從而帶來目前急需的新見解。”

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