新研究刷新了我們對基因調控的理解

人類生命的藍圖就在我們每個細胞核中的DNA中。在人類細胞中，大約6.5英尺的這種遺傳物質必須被濃縮以適應細胞核。DNA凝聚不是隨機的。為了正常發揮作用，遺傳物質高度組織成環狀結構，通常將對基因活性調節至關重要的廣泛分離的基因組片段聚集在一起。在一篇發表在《自然通訊》上的新篇論文中，來自奧利弗·貝爾實驗室的南加州大學干細胞科學家們闡述了這些環是如何幫助抑制或沉默基因活動的，對人類健康有潛在的深遠影響。

該研究的**作者Daniel Bsteh說:“需要一個精心安排的調節機制來確保體內的每個細胞都表達正確的基因集，以發揮其特定的功能。”他在奧地利科學院(IMBA)分子生物技術研究所開始了這項研究，并在南加州大學凱克醫學院完成了這項研究。他目前是南加州大學諾里斯綜合癌癥中心的液體活檢核心經理。

在這項研究中，Bsteh和他的同事們專門研究了被稱為Polycomb repression Complexes 1和2 (PRC1和PRC2)的分子所抑制的發育基因。PRC1和PRC2是防止發育基因在錯誤的時間或錯誤的細胞中被激活的調節因子，這已被證明會導致細胞身份的改變，導致發育缺陷，或轉化為癌細胞。

當PRC1和prc2抑制基因結合在一起時，基因組形成環。眾所周知，環在激活基因方面發揮著作用，但研究環如何幫助抑制基因則更具挑戰性。這是因為環與另一種稱為組蛋白修飾的基因抑制機制相互依賴。

通過在小鼠胚胎干細胞中進行的基因篩選，科學家們發現了一種蛋白質PDS5A，它可以在不影響組蛋白修飾的情況下修飾環。這使得Bsteh及其同事能夠專門研究環和3D基因組組織對基因沉默的影響。

PDS5A的缺失破壞了這些環，從而破壞了被抑制的發育基因之間的遠距離相互作用。此外，循環基因一起維持沉默狀態。當PRC1和prc2被抑制的基因在物理上分離時，消除了環路，通常沉默的基因以異常的方式被激活。

“PDS5A是一種更大的稱為黏結蛋白的蛋白質復合物的亞基，它是3D基因組組織的主要調節器，眾所周知，內聚蛋白突變會導致幾種人類疾病，包括發育障礙和癌癥。我們發現的驚人之處在于，它揭示了PRC 1和PRC 2的活性依賴于黏合蛋白對3D基因組組織的精確調節，這表明'黏合病'可能與異常發育的基因沉默有關。”

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