不同的生化反應速度導致物種特異性的分節時鐘周期

在一項新的研究中，來自日本理化學研究所、京都大學、西班牙歐洲分子生物學實驗室和龐培法布拉大學的研究人員發現 “分節時鐘（segmentation clock）”---一個控制胚胎體型形成的基因網絡---在人類中的進展速度比在小鼠中更慢，原因在于人類細胞中的生化反應更慢。生化反應速度的差異可能是物種間發育節奏差異的基礎。相關研究結果發表在2020年9月18日的Science期刊上，論文標題為“Species-specific segmentation clock periods are due to differential biochemical reaction speeds”。

在脊椎動物發育的早期階段，胚胎發育成一系列的“分節（segment）”，最終分化成不同類型的組織，比如肌肉或肋骨。眾所周知，這個過程是由一個振蕩的生化過程（即所謂的分節時鐘）控制的，分節時鐘在不同的物種之間是不同的。例如，小鼠的分節時鐘約為2小時，人類約為5小時。然而，為什么這個分節時鐘周期的長度在不同物種之間會有所不同，一直是個謎。

為了解開這個謎團，這些作者開始使用小鼠胚胎干細胞和誘導性多能干細胞（ips）進行實驗，在實驗中，他們將它們轉化為節前中胚層細胞（presomitic mesoderm cell, PSM），即參與分節時鐘的細胞。

他們首先研究細胞網絡中是否發生了一些不同的事情，或者細胞內的過程是否存在差異。通過阻斷重要信號或將細胞隔離的實驗，他們發現后者是正確的。

在了解到細胞內的過程是關鍵的情況下，他們猜測差異可能在主基因HES7內，它通過抑制它自己的啟動子來控制這個過程，并做了很多復雜的實驗：他們在人細胞和小鼠細胞之間交換了基因，但這并沒有改變它們的分節時鐘周期。

根據論文通訊作者Miki Ebisuya的說法，“未能顯示出基因上的差異，讓我們有可能認為這種差異是由細胞內不同的生化反應驅動的。”

他們研究了HES7蛋白的降解率等因素是否存在差異，畢竟HES7蛋白是分節時鐘周期中的一個重要因素。他們觀察了包括小鼠和人類蛋白降解速度在內的一系列過程，證實了這一假設：兩種蛋白在人類細胞中的降解速度都比小鼠細胞慢。此外，HES7轉錄和翻譯成蛋白所需的時間，以及HES7內含子被剪接所需的時間也存在差異。Ebisuya說，“因此，我們證實人類和小鼠細胞中的細胞環境確實是導致生化反應速度不同從而導致時間尺度不同的關鍵。”

她繼續說，“據此，我們提出了一個我們稱之為發育異時性（developmental allochrony）的概念，這項新的研究將幫助我們理解脊椎動物發育的復雜過程。至今仍未解開的一個關鍵問題是，究竟是什么導致了人類細胞和小鼠細胞在反應時間上的差異，我們計劃開展進一步的研究來闡明這一點。”