科學(xué)家或有望利用新型基因療法來治療多種人類大腦疾病

一個(gè)單獨(dú)的基因突變會誘發(fā)一種改變生命的疾病，并會對機(jī)體多個(gè)系統(tǒng)產(chǎn)生影響，比如幾十種溶酶體儲存疾病，其是由單一基因突變影響了細(xì)胞中代謝大分子的關(guān)鍵酶類的產(chǎn)生所致，這些疾病會影響機(jī)體多個(gè)器官的功能，尤其是大腦，其會給患者帶來不同程度的智力障礙；而基因療法或許有望治療這些疾病，但大腦自身的保護(hù)性機(jī)制—血腦屏障一直是研究人員所面臨的技術(shù)障礙。

近日，一項(xiàng)刊登在國際雜志Brain上題為“Global CNS correction in a large brain model of human alpha-mannosidosis by intravascular gene therapy”的研究報(bào)告中，來自賓夕法尼亞大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們成功應(yīng)用基因療法平臺，糾正了人類遺傳性疾病大型動(dòng)物模型大腦的缺陷。研究者John H. Wolfe表示，這是首個(gè)患有人類遺傳性疾病的動(dòng)物模型，其表現(xiàn)出智力障礙（人類綜合征的一部分），如今我們就能糾正該模型整個(gè)大腦中的生化和病理性損傷；如今研究人員能夠?qū)Χ嗄暧绊懘竽X功能的人類遺傳性疾病模型進(jìn)行研究，在基因療法的幫助下，一種病毒運(yùn)輸載體就能提供突變基因的正常版本來糾正疾病，如今研究人員取得了一定的研究成果，或有望治療嚙齒類動(dòng)物的神經(jīng)變性疾病，然而，對高等動(dòng)物較大尺寸的大腦應(yīng)用相同的療法或許僅會產(chǎn)生部分疾病糾正的效應(yīng)。

在過去10年左右的時(shí)間里，有很多意想不到的研究成果出現(xiàn)，尤其是特殊的載體能被注射到血液并進(jìn)入到大腦中，這樣其就能跨越血腦屏障，而一種限制分布的療法或許能有效治療最初影響機(jī)體脊髓的疾病。如今研究者們已經(jīng)證實(shí)，這些療法能夠逆轉(zhuǎn)小鼠整個(gè)大腦的病理學(xué)表現(xiàn)，但由于嚙齒類動(dòng)物的大腦皮層比諸如人類等哺乳動(dòng)物小得多，因此研究者很難判斷這些療法會產(chǎn)生什么樣的影響。

當(dāng)前研究中，研究人員利用一種大腦和人類非常接近的動(dòng)物模型進(jìn)行研究，即貓，他們希望能以此來評估基因矯正療法對一種溶酶體儲存疾病（α-甘露糖苷貯積癥 （α-mannosidosis））的療效，這種疾病常常發(fā)生在貓身上，即由α-甘露糖苷貯積癥基因的突變所引發(fā)。多年來，研究人員一直在不斷優(yōu)化改進(jìn)基因運(yùn)輸技術(shù)，于是他們在小鼠研究中選擇了一種特殊的載體，其能跨越血腦屏障并抵達(dá)大腦的各個(gè)部位。

隨后研究者就能將攜帶報(bào)告基因的載體運(yùn)輸?shù)秸Ｘ埖捏w內(nèi)，幾周后，研究者發(fā)現(xiàn)證據(jù)表明，糾正后的基因能分布到大腦的各個(gè)部位，包括大腦皮層、海馬體和中腦等。隨后研究者利用較低或較高劑量的載體在患α-甘露糖苷貯積癥的貓?bào)w內(nèi)進(jìn)行了評估，他們將療法注射到貓?bào)w內(nèi)的頸動(dòng)脈中，以便其在抵達(dá)機(jī)體其它部位之前能先直接到達(dá)大腦中，相比未經(jīng)治療的貓而言，接受治療的動(dòng)物出現(xiàn)特定神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的發(fā)病時(shí)間會明顯延遲，而且壽命也更長一些，而那些通過頸動(dòng)脈接受較高劑量載體的動(dòng)物的壽命最長。研究者Wolfe說道，這或許是一項(xiàng)重大的進(jìn)步，此前并沒有研究人員能治療動(dòng)物的整個(gè)大腦，我們希望本文研究結(jié)果未來能夠進(jìn)入人類臨床試驗(yàn)階段，當(dāng)然了，相關(guān)研究結(jié)果并不等于能夠徹底治愈人類的疾病。

研究者指出，雖然能夠使得疾病模型的癥狀得到明顯改善，但這只是能對嚴(yán)重疾病進(jìn)行改善，貓實(shí)際上并沒有被治愈，研究者也并不清楚其會對動(dòng)物的精神能力產(chǎn)生什么影響，由于病理學(xué)表現(xiàn)是在大腦中發(fā)現(xiàn)的，因此對疾病完全糾正似乎是非常必要的。然而，由于α-甘露糖苷貯積癥是一種并不能被治愈的兒童期疾病，因此任何能夠減輕疾病嚴(yán)重程度的方法都是非常受研究者歡迎的，本文研究中，研究人員提出的方法或許還呢狗幫助治療其它影響整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。

未來研究中，研究人員希望能夠改善當(dāng)前的方法，以更低劑量的載體來有效實(shí)現(xiàn)相同的治療結(jié)局，后期研究人員還將繼續(xù)深入研究理解療法發(fā)揮作用的分子機(jī)制，包括治療性載體如何抵達(dá)大腦中，以及使用其它策略是否能有效解決患者所出現(xiàn)的嚴(yán)重疾病。