揭示蛋白Phf19控制造血干細胞維持和分化機制

在人體中，每2000個骨髓細胞中只有一個是造血干細胞（HSC），但是HSC是人類每天制造100億個血細胞的來源。在一項新的研究中，來自西班牙巴塞羅那科學技術學院等研究機構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)表觀遺傳調(diào)節(jié)因子Phf19對HSC分化至關重要，如果缺乏它，血液組織就會失衡，相當于自然地出現(xiàn)衰老。相關研究結(jié)果近期發(fā)表在Science Advances期刊上，論文標題為“The Polycomb-associated factor PHF19 controls hematopoietic stem cell state and differentiation”。

血液是由不同的特化細胞（白細胞、紅細胞、血小板等類型）組成的復雜組織，它們發(fā)揮著運輸氧氣和營養(yǎng)物、維持體溫或調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)等各種基本功能。所有的血細胞都是由儲存在骨髓中的前體細胞---HSC---產(chǎn)生的。

血液疾病影響著全球大部分人口。每四個人中就有一個人患有貧血，每10萬人中就有17人患有血友病，在全世界發(fā)現(xiàn)的100個腫瘤中就有2.5個是白血病。所有這些異常都是由于血細胞功能失常或血液組織組成失衡造成的。

維持血液組織平衡是復雜的，這是因為每個細胞的壽命不同。白細胞的壽命為5到20天，而紅細胞的壽命為120天。在面對傷口或出血等威脅時，為了更新這些類型的細胞，通常保持休眠狀態(tài)的HSC開始分裂并產(chǎn)生特化細胞，以維持血液組織的平衡。

從HSC到特化細胞的轉(zhuǎn)變過程是由表觀遺傳調(diào)節(jié)因子---決定在每個時刻和每個細胞組織中表達哪些基因的蛋白---調(diào)控的。為此，由論文通訊作者Luciano Di Croce領導的一個研究小組對Phf19基因進行了研究，該基因是一個龐大的表觀遺傳調(diào)節(jié)因子群體的一部分。

論文共同**作者Arantxa Gutiérrez解釋說，“骨髓細胞不斷分裂，對放療或化療等環(huán)境因素非常敏感。由于HSC的可塑性，任何影響這些細胞基因表達的變化，包括表觀遺傳調(diào)節(jié)因子，都會對血液平衡產(chǎn)生重大影響。”

在這項新的研究中，這些作者描述了表觀遺傳調(diào)節(jié)因子Phf19在維持HSC中的作用。他們對小鼠進行了基因改造，在不影響其正常壽命的情況下去除Phf19基因。在這個基因不存在的情形下，小鼠基因組中含有負責HSC分化的基因的區(qū)域更加緊湊，而且這些基因沒有表達。因此，HSC仍然處于靜止狀態(tài)，沒有太多地分化成特化細胞。

這些作者發(fā)現(xiàn)，在正常情況下，小鼠的生命是健康的，但在某些情況下，如接受移植或老化，難以產(chǎn)生特化細胞，這就影響了血液組織的正常功能。長期來看，缺乏Phf19的動物會積累與白血病早期階段相適應的血液組成紊亂。

Di Croce解釋說，“迄今為止所做的絕大部分研究都將Pfh19作為其中一部分的一個多蛋白復合物的所有生化功能去掉了。我們采取了一種更微妙的方法，通過消除單個基因，讓我們發(fā)現(xiàn)它在MHC的調(diào)控中發(fā)揮著意想不到的作用。”

Di Croce說，“在此之前，無論是在小鼠還是在人類中，人們都已知道衰老會調(diào)節(jié)PHF19蛋白和它所在的這個蛋白復合物中的其他蛋白的數(shù)量和活性。”但是，人們在此之前，并不知道PHF19控制HSC激活以開始產(chǎn)生特化細胞。

根據(jù)論文共同**作者Pedro Vizán的說法，“研究干細胞調(diào)節(jié)遺傳信息以產(chǎn)生特化細胞的過程，對于理解細胞如何獲得多能性和增殖能力---這也是形成腫瘤的關鍵特征---至關重要。缺乏Phf19會增加血液成分紊亂的可能性。這就是為什么我們正在研究它可能在腫瘤前體形成中發(fā)揮的作用，或者它是否會成為抗癌治療的靶點。”