重磅級文章解讀：HIV藥物最新的研究進展

　　2017年6月29日 威正翔禹生物viansaga導讀：本文中，小編整理了多篇研究報道，共同解讀近期HIV治療藥物的研究進展情況，分享給各位！

　　【1】抗艾滋病藥物新進展：山東大學藥學院發現新一代高效抗耐藥性HIV-1抑制劑

　　DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b00332

　　艾滋病（AIDS）是當今世界嚴重威脅人類生命健康的傳染性疾病，其病原體為人免疫缺陷病毒（HIV），其中 HIV- 1 是致病的主要亞型。在 HIV- 1 的生命周期中，逆轉錄酶（reverse transcriptase，RT）攜帶病毒遺傳信息的單鏈 RNA 逆轉錄成雙鏈 DNA，是抗艾滋病藥物設計的關鍵靶標。其中，RT 抑制劑主要包括核苷類和非核苷類逆轉錄酶抑制劑，而 HIV- 1 非核苷類抑制劑（non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors， NNRTIs）具有活性高、選擇性強、毒性低等諸多優點，是目前治療艾滋病高效抗逆轉錄病毒療法（俗稱“雞尾酒療法”）的重要組成部分。但由于 HIV- 1 病毒的高變異性，**代 NNRTIs 對大量的耐藥株不敏感，包括 L100A、Y181C 和 Y181C+K103N（臨床最嚴重的耐藥株之一）等。第二代 NNRTIs 對多種耐藥株具有很高的抑制活性，但較低的水溶性和較差的透膜性導致其生物利用度低、口服劑量加大，從而引起毒副作用和交叉耐藥等問題。另外，隨著依曲韋林（ETV）及利匹韋林（RPV）臨床的常規化應用，一些耐變異毒株也隨之出現，顯著地降低了 ETV 及 RPV 的臨床療效。因此，通過合理的結構修飾得到高效、廣譜抗耐藥以及具有良好藥代動力學性質的 NNRTIs 是當前抗艾滋病藥物研究的重要領域之一。

　　以最新一代抗艾滋病藥物依曲韋林為先導化合物，山東大學藥學院藥物化學研究所的劉新泳教授課題組與比利時 Leuven 大學醫學院微生物與免疫學研究所合作，發現了一類對 HIV- 1 野生株及多數臨床常見突變株均優于上市藥物依曲韋林的噻吩并嘧啶類化合物，但美中不足的是，代表性化合物 K -5a2 對臨床最常見的單突變株 K103N 以及雙突變株 Y181C+K103N 的活性仍有待改善。為進一步提高對這兩種臨床最常見突變株的活性，該團隊以 K -5a2 為先導化合物，根據靶標三維空間的適配性要求，特別是蛋白溶劑界面柔性區域的結構特征，綜合運用基于靶標結構的合理藥物設計及抗耐藥性藥物設計策略（形成主鏈氫鍵、精準靶向保守型氨基酸等），依次對其右翼、中心雜環和左翼進行了系統的結構修飾（圖 1），以探討未知的化學空間，并完善該類抑制劑的構效關系；采用多樣性導向的結構修飾，可克服柔性靶標與配體精準結合模式的不可預知性；設計合成了多系列噻吩并嘧啶類 HIV-1 NNRTIs 并進行了細胞及靶點水平的生物活性測試以及早期成藥性評價，最終發現多個對 HIV- 1 野生株及臨床常見的嚴重耐藥株均有納摩爾水平抑制活性的化合物。

　　【2】JNP：新型植物提取物或可強效抵御HIV感染   藥效明顯強于傳統藥物齊多夫定

　　DOI：10.1021/acs.jnatprod.7b00004

　　近日，一項刊登在國際雜志Journal of Natural Products上的研究報告中，來自伊利諾伊大學等多個機構的研究人員通過研究發現，一種來自東南亞用于治療關節炎與風濕病的植物中或許含有一種比藥物齊多夫定（AZT）藥效還強的潛在抗HIV化合物；文章中，研究者對4500多種植物提取物進行篩選，最終篩選出了這種名為patentiflorin A的化合物，其主要來自于柳葉爵床中，能夠幫助有效抵御HIV。

　　這項研究發現是多個研究機構多年合作的結果，研究人員通過對機體健康有應用價值的多個天然產物進行篩選，最終發現了這種新型的抗HIV的化合物，同時研究人員希望這種化合物能夠明顯改善低收入國家中人群的健康。

　　柳葉爵床提取物通常來自于葉片、莖以及植物根部，此前研究人員在河內的菊芳國家公園收集到了這些植物，研究人員通過分析數千種植物提取物來鑒別哪種提取物能夠有效抵御HIV、結核病、瘧疾以及癌癥。最終他們鎖定了化合物patentiflorin A，這種化合物能夠有效抑制HIV所需的關鍵酶類，該酶能夠幫助HIV將病毒自身的遺傳代碼插入到宿主細胞的DNA中，AZT，作為1987年研究人員開發的首個抗HIV藥物，如今其依然是治療HIV的重要藥物，AZT能夠抑制病毒的逆轉錄酶，在對感染HIV的人類細胞進行研究后，研究人員發現，patentiflorin A能夠明顯抑制病毒的逆轉錄酶。

　　【3】Nat Med：重磅級研究！新型抗體藥物或有望徹底治療HIV感染

　　doi：10.1038/nm.4268

　　近日，來自洛克菲勒大學的研究人員開發出了一種新型的生物制劑，其或許有望作為靶向作用HIV的潛在療法，相關研究刊登于國際雜志Nature Medicine上；這種名為10-1074的藥物或許就能夠為研究人員提供一種新方法來抑制HIV高風險個體機體的病毒感染。

　　研究者表示，這種藥物屬于廣譜中和性抗體（broadly neutralizing antibodies， bNAbs），這類抗體天然狀況下存在于HIV感染者機體中，雖然有這種抗體，但患者機體的免疫系統卻并不能有效抵御病毒；研究人員Till Schoofs說道，這項研究是藥物10-1074進行的首個人類臨床試驗，相比其它抗體而言，該抗體能夠同病毒的不同部位結合，此外，該抗體也是目前研究人員鑒別出的最具有潛力的廣譜中和性抗體。

　　如今研究人員能夠利用抗逆轉錄病毒療法來抵御HIV感染，這種抗逆轉錄病毒療法體系在20世紀90年代開始使用，盡管其能夠挽救很多HIV感染者的生命，但抗逆轉錄病毒藥物也存在一些明顯的缺點，其往往會引發一些副作用，而且患者需要終生服藥，這就是為何研究人員需要繼續尋找方法來抵御HIV的原因了，研究人員希望能夠利用廣譜中和性抗體來作為一種治療HIV感染的替代性療法。

　　【4】探秘特魯瓦達—一個可以抑制HIV感染的藥物

　　新聞閱讀：Weekly Dose： Truvada， the drug that can prevent HIV infection

　　暴露前預防（pre-exposure prophylaxis，PrEP），即是讓未感染HIV的個體服用抗病毒藥物來預防病毒的感染。目前藥物特魯瓦達（Truvada？）是**被批準的用于預防HIV的PrEP口服藥物，特魯瓦達是由兩種抗逆轉錄病毒藥物，即300mg的富馬酸替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate）和200mg的恩曲他濱組成的。

　　目前研究者們已經開發出了其它預防HIV感染的策略，包括陰道環或凝膠的植入或局部涂抹，而用作暴露前預防的其它抗病毒藥物目前正在測試之中，本文中研究者重點對特魯瓦達進行了研究。

　　暴露前預防（PrEP）的歷史

　　早在1996年抗逆轉錄病毒療法就被作為一種拯救HIV患者的療法，隨后研究者在猴子模型機體中檢測了和特魯瓦達類似的抗逆轉錄病毒藥物的效果，來觀察是否這些抗逆轉錄病毒藥物可以抑制猴子免于猿猴免疫缺損病毒的感染，猿猴免疫缺損病毒和HIV幾乎一樣，最后研究者成功了。

　　【5】AAC：科學家鑒別出可有效阻斷HIV擴散的新型藥物

　　doi：10.1128/AAC.03084-15

　　來自明尼蘇達大學的研究人員近日通過研究鑒別出了潛在的HIV藥物靶點的新型機制，這或許可以幫助開發出更加高效的抑制HIV擴散的新型藥物，該研究刊登于國際雜志Antimicrobial Agents and Chemotherapy上。

　　此前研究人員發現核苷-5-氮胞苷（5-aza-C）可以有效阻斷HIV擴散，核苷-5-氮胞苷可以誘發病毒發生致死性的突變效應，即HIV產生的突變會加速病毒自我耗竭。本文研究中研究人員則發現核苷-5-氮胞苷可以通過轉化形成一種DNA的狀態（5-aza-deoxyC）來阻斷HIV的擴散能力，這種DNA結構的轉換可以促進核苷-5-氮胞苷滲透入HIV中，從而阻斷病毒進行復制。

　　當前市場上主要的HIV藥物是基于DNA而設計的，而基于RNA的藥物比如核苷-5-氮胞苷則存在一種制造上的優勢，因為其成本較低。研究者Louis Mansky教授說道，如今我們揭示了核苷-5-氮胞苷如何通過產生超高突變來阻斷HIV的感染和擴散，這或許可以幫助我們開發出更加便宜的HIV藥物；同時本文研究還可以幫助我們理解為何核苷-5-氮胞苷可以阻斷HIV的感染擴散。

　　【6】JCI：URMC-099可延長HIV藥物的療效

　　doi：10.1172/JCI90025

　　美國羅切斯特大學醫學中心開發的一種藥物啟動細胞自身抵抗HIV的防御機制，從而延長多種HIV藥物的療效。在開發能夠每年服用一到兩次就可長期發揮療效的藥物的目標上，這一發現邁出了重要的一步，而在當前，病人必須每天服用HIV藥物。相關研究結果于2017年1月30日發表在Journal of Clinical Investigation期刊上，論文標題為“Autophagy facilitates macrophage depots of sustained-release nanoformulated antiretroviral drugs”。

　　這種被稱作URMC-099的藥物是由羅切斯特大學醫學中心科學家Harris A. Gelbard博士實驗室開發的。當與兩種常用的抗HIV藥物（也被稱作抗逆轉錄病毒藥物）納米制劑版本組合使用時，URMC-099啟動一種被稱作自噬的過程。

　　正常情形下，自噬允許細胞清除胞內的“垃圾”，如入侵的病毒。當HIV感染時，這種病毒阻止細胞啟動自噬，這也是它為了存活所采用的眾多詭計之一。當啟動自噬時，細胞能夠消化在接受抗逆轉錄病毒藥物治療后殘存下來的任何病毒，從而讓細胞在更長的時間內免受病毒感染。

　　【7】Science子刊：三種抗體組合使用或讓HIV無處可逃

　　doi：10.1126/scitranslmed.aal2144

　　如果不接受抗逆轉錄病毒藥物治療，絕大多數HIV感染者最終會患上獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS， 俗稱艾滋病），這是因為這種病毒發生改變和進化而讓人體不能夠控制它。但是一小群感染者（被稱作精英控制者）具有能夠戰勝這種病毒的免疫系統。這些人是通過制造廣泛中和抗體來實現這一點的。這些廣泛中和抗體能夠抑制多種HIV毒株。

　　如今，在一項新的研究中，美國洛克菲勒大學分子免疫學實驗室主任Michel Nussenzweig及其團隊證實三種這樣的抗體組合使用能夠完全抑制感染上HIV的小鼠體內的這種病毒。相關研究結果發表在2017年1月18日那期Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Coexistence of potent HIV-1 broadly neutralizing antibodies and antibody-sensitive viruses in a viremic controller”。

　　論文**作者、博士后研究員Natalia Freund說，“一些HIV感染者產生這些抗體，但是大多數時間里，這種病毒讓這些抗體對應的抗原決定簇發生突變而最終躲避它們。”這種抗原決定簇是抗體識別和結合HIV病毒的一部分，而這種發生突變的能力讓這種病毒特別難以馴服。這確保一旦這種病毒進入人體，感染者就保持終生感染，而且這可能是開發戰勝這種病毒的免疫療法的**障礙。

　　【8】Science：深入探究新型HIV藥物的作用機制

　　doi：10.1126/science.aaf9620

　　日前，刊登于國際雜志Science上的一篇研究報告中，來自歐洲分子生物學實驗室和海德堡大學醫院的研究人員正在利用一種特殊的方法來檢測一種新型的HIV藥物，同時研究者還發現，但病毒開始對早期的藥物產生抗性時，其并不會阻斷或者抑制藥物的效應，而是會繞過這些藥物來感染機體。

　　文章中，研究者就描述了不成熟的HIV的詳細作用機制；HIV包括兩種形式：成熟病毒顆粒和未成熟病毒顆粒，不成熟的病毒顆粒實在感染個體的細胞中進行組裝的，當未成熟的病毒顆粒離開細胞后，其在感染其他個體之前必須改變成為成熟的形式，當前研究者正在對一類新型藥物進行臨床試驗，這類藥物就可以抑制病毒的成熟過程，但截止到目前為止科學家并不清楚這種藥物的作用機制。

　　為了從未成熟過渡到成熟狀態，HIV不得不切斷其主要結構單元之間的聯系，并且對結構組分進行重排；文章中研究者就發現了一種重要的切割點，其可以連接病毒的衣殼蛋白和間隔肽1（spacer peptide），如果沒有被切割，病毒就不會成熟；研究者利用電子斷層掃描術和X線斷層成像技術精確揭示了未成熟HIV的3D信息，他們發現，這種切割點往往隱藏到了病毒切割機器不能作用的區域，因此對于病毒成熟的過程而言，首先其結構必須發生改變，必須將切割點暴露出來。

　　【9】歪打正著？抗癌藥或可為HIV治療帶來希望

　　新聞閱讀：HIV flushed out by cancer drug

　　艾滋病一直令人談之色變。即使在醫學高度發達的今天，醫學工作者仍沒有找到一種方法治愈這種疾病。此前一段時間，一些包括艾滋病疫苗在內的療法雖然取得了一定的進展，但距離徹底征服這一疾病仍有很長一段時間的距離。甚至在不久之前，通過早期治療手段，已經宣稱“治愈”的密西西比嬰兒，最終仍然出現了病情反復的情況。這其中一個重要原因就是在HIV感染者體內有相當一部分病毒是“潛伏”在細胞內部的，而這部分HIV病毒很難被藥物清除。

　　然而，科學研究中總是充滿著這樣或那樣的驚喜。最近來自加州大學戴維分校的科學家發表在PLoS Pathogens的一項研究顯示，一種名為PEP005（ingenol-3-angelate）的抗癌藥物或許能夠在防治艾滋病的戰斗中起到非同尋常的作用。

　　這種藥物原本被設計用于防治皮膚曬傷后皮膚癌的發生。研究發現在體內/體外條件下，PEP005能夠通過誘導pS643/S676-PKCδ/θ-IκBα/ε-NF-κB 信號通路來使HIV攜帶者體內初始CD4+ T細胞內的HIV病毒RNA表達并最終使處于潛伏期的HIV病毒激活。更進一步，研究人員還尋找到一種名為JQ1的P-TEFb激活劑能夠與PEP005產生協同作用，二者結合后是單獨使用PEP005效果的7.5倍。

　　【10】英研究顯示：高效三藥療法或可延長艾滋病患者壽命

　　據法國《20 分鐘報》報道，英國雜志《柳葉刀-艾滋病病毒》（The Lancet HIV） 日前發表了一項研究，稱三藥療法可有效延長艾滋病患者的壽命。男女患者平均壽命分別延長 10 歲和 9 歲，即他們的平均壽命分別可達到 73 歲和 76 歲。

　　報道稱，自 1996 年引入三藥療法以來，艾滋病患者幾乎已經接近正常人平均 78 歲的壽命。科學家對來自歐洲、北美洲 18 個國家的 88504 名患者數據進行了分析，這些患者在 1996 年至 2010 年間接受了抗逆轉錄病毒治療。結果顯示，2008 年至 2010 年接受治療的患者與 1996 年至 2007 年接受治療的患者相比，前者在治療初期的 3 年中死亡人數更低。

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