關(guān)于神經(jīng)發(fā)育障礙Rett綜合征中凝聚物破壞的新發(fā)現(xiàn),提供了關(guān)于細(xì)胞如何分割染色體的見(jiàn)解,以及新的潛在的治療途徑。"/>
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揭示相分離在神經(jīng)發(fā)育疾病的作用

2020-07-28 14:50來(lái)源:生物谷


關(guān)于神經(jīng)發(fā)育障礙Rett綜合征中凝聚物破壞的新發(fā)現(xiàn),提供了關(guān)于細(xì)胞如何分割染色體的見(jiàn)解,以及新的潛在的治療途徑。


多年來(lái),科學(xué)家們一直把細(xì)胞定義為一個(gè)相對(duì)自由流動(dòng)的空間,在這里--除了由特定的細(xì)胞結(jié)構(gòu)提供的組織之外--分子自由漂浮,最終以某種方式在正確的時(shí)間到達(dá)正確的地點(diǎn)。然而,近年來(lái),科學(xué)家們發(fā)現(xiàn),由于一種被稱(chēng)為相分離的機(jī)制,細(xì)胞具有比以前認(rèn)為的更多的空間組織。相分離發(fā)生在細(xì)胞中,當(dāng)某些分子形成大的液滴狀結(jié)構(gòu),將液滴內(nèi)部的物質(zhì)與細(xì)胞的其他部分分離。這些液滴被稱(chēng)為凝聚物,有助于在特定位置隔離和濃縮分子,并似乎提高了某些細(xì)胞功能的效率。


Whitehead研究所的成員Richard Young也是麻省理工學(xué)院的生物學(xué)教授,他一直在探索之前未知的凝聚物在收集基因轉(zhuǎn)錄所需的分子中所起的作用。為了更好地了解細(xì)胞何時(shí)以及如何使用相分離,Young實(shí)驗(yàn)室的研究生Charles Li著手鑒定更多可以形成凝聚物的蛋白質(zhì)。Young在Whitehead研究所的同事Rudolf Jaenisch也是麻省理工學(xué)院的生物學(xué)教授,他對(duì)MeCP2進(jìn)行了研究。MeCP2是一種與嚴(yán)重神經(jīng)發(fā)育障礙Rett綜合征相關(guān)的蛋白質(zhì)。目前還沒(méi)有治愈Rett綜合癥的方法,Jaenisch的實(shí)驗(yàn)室一直在研究這種疾病的生物學(xué),希望能找到一種挽救受Rett綜合癥影響的神經(jīng)元的醫(yī)學(xué)療法。


隨著MeCP2形成凝聚物能力的發(fā)現(xiàn),Young和Jaenisch看到了他們實(shí)驗(yàn)室之間有希望合作的機(jī)會(huì)。在共同**作者Li和Young實(shí)驗(yàn)室的另一名研究生Eliot Coffey的帶領(lǐng)下,這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室研究了MeCP2,以及它凝聚形成能力的中斷是否導(dǎo)致了Rett綜合征。在這些研究中,研究人員也揭示了細(xì)胞如何利用凝聚物來(lái)幫助組織染色體的活躍和不活躍部分。他們的研究結(jié)果近日發(fā)表在《自然》雜志上,報(bào)告了這些見(jiàn)解,并為開(kāi)發(fā)rett綜合癥的治療方法提出了新途徑。

相分離和Rett綜合癥


形成凝聚物的蛋白質(zhì)通常包含本質(zhì)上無(wú)序的區(qū)域(IDRs),即像面條一樣的長(zhǎng)鏈,短暫地粘在一起形成動(dòng)態(tài)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。以往的研究主要集中在蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)區(qū)域,這些區(qū)域與其他分子的結(jié)合非常具體,而IDRs在很大程度上被忽視了。在這種情況下,MeCP2的大IDRs正是吸引Li的原因。


讓Li震驚的是,這種蛋白質(zhì)已經(jīng)被研究了幾十年,如此多的功能被認(rèn)為是作為一個(gè)整體的蛋白質(zhì)發(fā)揮的作用,但它只有一個(gè)具有公認(rèn)功能的結(jié)構(gòu)區(qū)域,即DNA結(jié)合區(qū)域。除此之外,整個(gè)蛋白質(zhì)都是紊亂的,其各部分的功能在很大程度上是未知的。


研究人員發(fā)現(xiàn)MeCP2利用它的IDRs來(lái)聚合并形成凝聚物。然后,他們測(cè)試了MECP2基因中與Rett綜合征相關(guān)的許多突變,發(fā)現(xiàn)它們都破壞了MECP2形成凝聚物的能力。他們的發(fā)現(xiàn)表明,針對(duì)與該蛋白相關(guān)的凝結(jié)物的療法,而不是針對(duì)該蛋白本身,可能在尋找Rett綜合征的治療中很有前途。


許多實(shí)驗(yàn)室對(duì)MeCP2和Rett綜合征進(jìn)行了多年的深入研究,但尚未開(kāi)發(fā)出一種單一的治療方法。當(dāng)項(xiàng)目開(kāi)始時(shí),Coffey立刻被一種想法迷住了,他們可能找到一種新的疾病機(jī)制,這可以幫助我們最終了解Rett綜合征是如何產(chǎn)生的,以及如何治療它。


"Rick [Young]已經(jīng)證明凝聚物在維持正常細(xì)胞功能方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用,而我們最近的合作闡明了它們的破壞可能如何導(dǎo)致諸如Rett綜合征這樣的疾病,"Jaenisch說(shuō)。"我希望我們獲得的見(jiàn)解將證明對(duì)我們繼續(xù)尋找Rett綜合癥的治療方法以及更廣泛地對(duì)冷凝物和疾病的研究有用。"


劃分染色體


研究人員對(duì)MeCP2凝析形成行為的調(diào)查也揭示了染色體是如何組織成活躍和不活躍基因區(qū)域的。當(dāng)MeCP2正常運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí),它有助于維持異染色質(zhì),即我們?nèi)旧w中大約一半的基因被"關(guān)閉"的地方,無(wú)法被解讀成RNA或進(jìn)一步加工制造蛋白質(zhì)。MeCP2與標(biāo)記有典型的異染色質(zhì)調(diào)控標(biāo)簽的DNA序列結(jié)合。這有助于將MeCP2擠到形成異染色質(zhì)凝聚所需的閾值濃度。這些濃縮,反過(guò)來(lái),幫助隔離維持它與常染色質(zhì)分離的分子,我們的染色體的一半充滿(mǎn)活躍的基因。不同的蛋白質(zhì)聚集在常染色質(zhì)附近,將轉(zhuǎn)錄活性基因所需的分子機(jī)器集中在那里。


由于當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)與大的像意大利面一樣的IDRs結(jié)合在一起時(shí)會(huì)形成凝聚物,人們可能會(huì)認(rèn)為任何含有IDRs的蛋白質(zhì)都可以與任何其他含有IDRs的蛋白質(zhì)相互作用而形成液滴,這也是研究人員經(jīng)??吹降?。然而,他們?cè)谂c異染色質(zhì)相關(guān)的MeCP2中觀察到的是,與常染色質(zhì)相關(guān)的關(guān)鍵凝聚物形成蛋白拒絕混合。


對(duì)細(xì)胞的健康很重要的一點(diǎn)是,異染色質(zhì)中的基因不能被無(wú)意中打開(kāi)。研究人員推斷,離散的常染色質(zhì)和異染色質(zhì)凝聚物可能在確保轉(zhuǎn)錄機(jī)制僅定位于常染色質(zhì),而抑制機(jī)制如MeCP2定位于異染色質(zhì)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究人員興奮地將他們的注意力轉(zhuǎn)向蛋白質(zhì)如何能夠選擇性地結(jié)合凝聚物,以及它們?cè)诩?xì)胞的其他地方和什么時(shí)候這樣做。


Young說(shuō):"有一種化學(xué)語(yǔ)法有待破譯,它可以解釋某些蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)變成一種凝聚物和另一種凝聚物的能力的差異。發(fā)現(xiàn)這些機(jī)制可以幫助我們理解細(xì)胞是如何維持我們基因組中活躍部分和沉默部分之間的關(guān)鍵平衡的,也可以幫助我們理解如何治療像rett綜合癥這樣的疾病。"